面对蒙古大军到来，他不敢主动迎战，而是消极防守，把40万左右骑兵的大部分散布于突厥斯坦和河中，结果被蒙军逐个击破。他还四处散布消极情绪，严重影响士气。
他的长子札兰丁不赞成他的消极态度，建议把分散于各地的军队召集起来，主动攻打蒙古军队，强调这是能够办到的。摩诃末无视札兰丁的积极建议，只说自己的福星已经殒落，什么都不中用了。因此，他对付蒙古军的唯一办法就是不断逃跑。河中失陷，他逃奔内沙布尔（在今伊朗霍腊散省）；蒙军入呼罗珊，他又逃往加兹温（在今伊朗德黑兰省）。其后辗转至马赞德兰，于公元1220年底病死在里海的一个岛上，札兰丁继位。
蒙古军在公元1220年内继续攻占许多地方。奉命专追摩诃末的哲别、速不台军队先后占领巴里黑（今阿富汗马札里沙里夫西）、内沙布尔、刺夷（今伊朗德黑兰南）。这年秋天，成吉思汗派察合台、窝阔台往攻五龙杰赤，命术赤串军南下会合，自己与拖雷从那黑沙不出发，分别攻取呼罗珊诸城及忒耳迷。
公元1221年初，察合台、窝阔台军抵玉龙杰赤城下，术赤亦率兵来会。蒙古军包围该城并遣使入城招降。当时驻守该城的是摩诃末母亲秃儿罕可敦的亲戚、康里人乌马儿，他被拥戴为算端（国王），拒绝出降。蒙古军用投石机攻城，因五龙杰赤附近无石，改伐桑木替代。又派三千士兵进攻城中间的坝桥，被城民全部歼灭，城中军民因而加强了守城信心。术赤和察合台两人在攻城期间又闹起矛盾，导致蒙军军令紊乱，战事不顺，损失惨重。
七个月（一说四个月）过后，玉龙杰赤仍在坚守。蒙古军有人把情况报告给成吉思汗，三兄弟也派人向成吉思汗请示究竟听谁调遣。成吉思汗当时正在攻塔里寒寨（在今阿富汗木尔加布河上游），闻报大怒，下令玉龙杰赤战事悉听窝阔台指挥。窝阔台奉命行事，调度有方，军令统一。蒙古土兵齐心协力投入战斗，攻入城内，用喷射石油的器械焚毁街区，用了七天时间才占领全城。他们将居民全部驱到野外，分拣出十万工匠，押解而去。妇女儿童被掠为奴，成年男子屠杀无遗。
塔里寒寨城堡防守坚固，成吉思汗用了七个月时间才攻下，城堡被毁。在攻打范延堡时，察合台长子、成吉思汗爱孙木秃坚中箭身亡。城堡攻下后，成吉思汗下令将人畜禽兽全部杀绝，不留一个俘虏，不掠一件物品，将城市毁成荒漠，以后不得恢复，不让那里生长任何东西。
札兰丁继承父位后，陆续聚集了一些花刺子模军队，他改变摩诃末一味逃跑的做法，主动出击蒙古军。公元1221年春季，札兰丁由哥疾宁北上，在八鲁湾（今阿富汗喀布尔之北）附近打败失吉忽秃忽率领的蒙古三万骑兵，取得一次重大胜利。但因部下将领发生磨擦，军队瓦解，重又折回哥疾宁。这年夏天，成吉思汗与察合台、窝阔台、拖雷驻扎在塔里寒山麓，他们了解到札兰丁情况，决定全体出击札兰丁。成吉思汗经过八鲁湾两军交战地，察看了地形，发现失吉忽秃忽和札兰丁都不善于选择有利地形。他们到达哥疾宁，得知札兰丁打算渡过申河（印度河）去印度，已在半月前离开哥疾宁。他们赶到河边，包围了札兰丁，成吉思汗下令不许用箭射伤札兰丁，要把他活捉到手。札兰丁手下一些将士被击溃，他自带七百人拼死战斗，最后飞马跃入河中，他的一些追随者被蒙古军射死，河水为之染红。他带着刀、矛、盾牌上了对岸。成吉思汗对札兰丁的骁勇善斗大为赞叹，转身对儿子们说：“做父亲的应当生出这样的儿子。”
札兰丁到印度后躲了几天，陆续有人来投奔他。他几次打败印度军，队伍扩展到三四千人。公元1222年春，成吉思汗派兵入印度追击札兰丁，未能找到，入夏后蒙古军不耐酷暑，退回。蒙古军在印度也掳掠屠杀，骚扰很大。
公元1220年春季，当成吉思汗围攻撒马尔罕时，他听说摩诃末往北逃跑，便派哲别、速不台带兵追赶。他要求他们必须擒获摩诃末，预期他们在三年内结束战事，然后经过钦察草原回到蒙古本土。所谓钦察草原，是指从第聂伯河起到伏尔加河以东很远地方的一片广阔草原。这就是说，成吉思汗给哲别、速不台的任务不仅仅是擒获摩诃末，还要往西往北侵占或掳掠更多的地方，然后取道东归。成吉思汗指示哲别、速不台，对所经地区军民“归顺者可予奖励，发给保护文书，为他们指派长官；流露出不屈服和反抗情绪者一律消灭”！哲别、速不台得令立即向摩诃末逃跑的方向追去。他们渡过阿姆河，首先到达巴里黑，城中富民派人恭敬迎接，供给饮食。哲别等急于追赶摩诃末，为巴里黑指派一名长官，要了一名向导，继续前进。在内沙布尔地区哈甫州所属咱维城，因居民关闭城门，拒给饲料，并击鼓诅骂，蒙古军攻下该城，把城民全部屠杀。他们就这样忠实地执行成吉思汗的指示。
离开内沙布尔，蒙古军兵分两路：哲别往术维因（在今伊朗霍腊散省札哈台），速不台去札木、徒思（在霍腊散省马什哈德北），一路仍按既定方针办。哲别、速不台分军不久，又在刺夷（今德黑兰附近）城下会合，屠杀了一部分剌夷居民（一说因该城法官出降，刺夷未遭屠杀）。然后又毁了忽木（在德黑兰南面）、赞章、可疾云，迫降哈马丹。入秋以后，蒙古军进入阿塞拜疆境内，临近其首府桃里寺（今伊朗东阿塞拜疆省大不里士），阿塞拜疆国王突厥入月即伯派人送上许多金钱、牲畜，才使蒙古军离去。这年年底，哲别、速不台得知摩诃末已去世，便向西北方向挺进。1221年初，蒙古军入谷儿只（今格鲁吉亚），打败当地守军，因见谷儿只丛林茂密，行军艰难，又折回桃里寺，从桃里寺再次弄到大量贡物。接着来到篾剌合城（今伊朗东阿塞拜疆省马腊格），居民进行抵抗，蒙古军以******俘虏为前驱，猛烈攻打，最后城破，全体居民被屠杀。这时哈马丹发生****，守城蒙古长官被杀，蒙古军又返回哈马丹，尽屠当地居民，然后又蹂躏了一些城市，于1222年春再次进入谷儿只，谷儿只人列阵以待。双方交锋后，蒙古军设伏歼灭三万谷儿只人，谷儿只又一次被击溃。其后，蒙古军向里海港口打耳班（今达杰斯坦杰尔宾特）转移，取道打耳班要隘，进至罗斯南部平原即钦察草原。
钦察人属突厥语族，他们分布于第聂伯河与伏尔加河之间的草原上，南面到克里木。“钦察”是东方人对他们的称呼，古罗斯编年史称他们为“波罗维赤”，拜占庭编年史及拉丁文文献称他们为“库蛮”。钦察人多数过着游牧生活，一部分人已向定居的农业劳动过渡。在13世纪初，他们可能已组成若干游牧公国。与钦察人相邻，在高加索山北边，还住着阿速（即阿兰）人，他们是伊朗语族部落。蒙古军先到阿速人地区，阿迷人与钦察人联合起来进行抵抗，双方相持不下。蒙古军设法分化他们，派人通知钦察人说：“我们和你们同族，阿速人是异族，我们议和吧。我们给你们送去金子和衣服，你们把阿速人留给我们。”钦察人收了许多财物就走了。蒙古军打败阿速人，按惯例掠夺屠杀一番，随后突然袭击钦察人，见一杀一，夺回先前给钦察人的东西。公元1222年冬，蒙古军驻于钦察之地。
被蒙古军击败的钦察残部逃往东南欧，他们向罗斯伽里赤王密赤思老求援。当时罗斯分为许多独立的小公国，王公们互相倾轧。虽然伽里赤王密赤思老警告说必须援助钦察人，否则必将遭受蒙古人攻击，不少王公仍不在意，只有一部分王公响应伽里赤王的倡议。由基辅、伽里赤、斯摩棱斯克、契尔尼果夫等几个王公统率的八万罗斯大军自第聂伯河下趋，迎击蒙古军。公元1223年夏，蒙古军在阿里吉河（今乌克兰卡里奇克河）大败罗斯军，进而劫掠南部一些地方，又侵入克里米亚半岛，劫掠了热诺亚人在该岛速答黑城的钱库。但是，此时的蒙古军不想夺取罗斯的土地，因冬季将临，他们取道伏尔加河返回亚洲。他们渡河向察里津（今伏尔加格勒）前进，在卡马河口攻击了不里阿耳城，然后下行到里海、咸海北岸的草原，至锡尔河与成吉思汗大军相会，此时已届1223年冬。
哲别、速不台在伊朗西部、高加索、罗斯转战三年有余，给一些地方造成很大破坏，除了废墟与尸体，这次奔袭没有给当地留下任何积极的东西。不过，对蒙古军来说，算是完成了一次火力侦察，哲别等人了解了道路地形，摸清了伊朗、谷儿只、罗斯军队的战斗能力，为后来窝阔台、蒙哥时期征服这些地方提供了经验。
一代天骄的殒落
公元1227年。年届65岁高龄的铁木真，已垂垂老矣。然而，成吉思汗——马背上的战神，他生命的纽带早已系在奔驰的马蹄上，他生命的欢乐全部倾注于战争的胜利中。生命——战争，于蒙古大汗须臾也不可分离！
西征战事甫告结束，铁木真又亲率大军南下，征讨西夏国（今宁夏、甘肃一带）。铁木真的信条是：“天地不尽两重，道路不尽九条，只要敢取，日月都可摘在我的手里！”铁木真的理想是：“蓝色的穹庐之下，皆为我的汗国！”
马背托天，四蹄动地，铁木真凭借枪矛和血腥，征战一生，席卷天下，包举宇内，确实开创了蒙古历史上空前辉煌的伟业。对此，耶律楚材在他的《西游录》中曾作了如下气势恢宏的描述——
“在山岭与河川交错的苍郁大自然中，帐车如云，将士如雨，牛马覆野，兵甲赫天，烟火互望，连营万里，真乃是千古之盛、前所未有之伟容啊！”
蒙古军如猛虎扑食，突入西夏境内，克甘州（今甘肃张掖县）、占西凉（今甘肃武威县），与西夏宿将嵬名令公决一死战，力挫其主力30余万众，进而铁桶般地围困住西夏京城中兴府（今宁夏银川市）。
是年夏，铁木真避暑于贺兰山麓。
五月初五日，铁木真跨上青豹花马，手握七石弓，装上载药的响箭，亲选九百名箭筒士作射手，前呼后拥驰往阿儿不合围场狩猎。于漫山遍野丛林密树中追逐野马、羚羊、山猪、白鹿、罕达等野物，策马张弓，响箭穿梭，火光飞曳，欢声雷动，这是战事余暇铁木真生命最为赏心悦目的休憩。看着一拨拨一群群的猎物们张皇逃窜，忽而东涌，忽而西奔，终究尽数落人猎手们早已精心设计好的罗网，他分明感到了一种战场上席卷千军的快慰。然而，就在这一天，当铁木真纵马飞驰追射三只白鹿时，一只野牛突然从草丛跃出，大吼一声，惊吓了他的坐骑，铁木真便重重地从马背上摔跌下来，跌损了坐骨——自此，这位威名显赫的马背英雄，只能终日缠绵在病榻之上了。
铁木真自知已油尽灯枯，人生之旅即将走向终点。38年前，在“三水之源”的不儿罕山下蒙古族诸部落第一次召集库里台时，匆匆赶赴会场的兀孙老翁曾当众传示神言：一头健美的无角黄牛拉来一辆大车，迎铁木真荣登宝座，治理万民。而今，又一头野牛，触我坐骑，显然兆示着长生天要召我去了！
此番出征西夏，铁木真嘱咐随军运载来一具金棺，就是向众人表明他不能终老在大斡儿朵内又软又厚的白毡上。猎手驰骋在山岗，战神守护在疆场——旌旗漫卷、杀声震天是他铁木真生命乐章终止的最壮丽的音符！
铁木真将窝阔台唤至病榻前。四个儿子中窝阔台排行第三，性格敦厚，仁慈大度，理智冷静，深藏不露，最为铁木真所赏识，誉之曰“手握日月之人，留驻校夏之才”。早在铁木真发兵远征西域、突入帕米尔和天山谷道之前，就已立嗣由窝阔台承统汗位。在他铁木真的生命丧钟敲响之际，他要将未竟之志托嘱给窝阔台。
窝阔台的弟兄们，包括非嫡系兄弟都遵照成吉思汗的圣训，立下了文书。
随后成吉思汗宣布了第二条遗嘱，这就是关于灭金的战略方针。
第三条遗嘱是对诸子和诸将讲的，提出了如何彻底灭亡西夏的意见。他说：“我死后，你们不要为我发丧、举哀，好叫敌人不知我已死去。当唐兀惕国王和居民在指定时间从城里出来时，你们可将他们一下子全部消灭掉！”
“人之将死，其言也善。”成吉思汗不愧为一个头脑清醒的政治家、军事家，他临死之前留下的这几条遗嘱对蒙古国的发展和巩固，对灭夏、灭金战争都发挥了极其重大的作用。以后的历史事实证明，成吉思汗的这几条战略决策都是十分英明的。
1227年8月25日（七月已丑），成吉思汗死于清水县，终年66岁。