十一月十五日半夜，日本第十次遣唐使的四条轮船同时从黄泗浦解缆启航。可航行不远，忽见一野鸡从第一只船头飞过。大使以为这是不祥之兆，于是又等了一天。十六日，四船再次启航，浩浩荡荡，驶出长江，进入茫茫东海之中。
十一月二十一日，四条船相继到达阿儿奈波岛（今日本冲绳岛）。十二月六日遇到顺风，四船启碇前进，可惜第一船触到暗礁不能前行。次日第二、第三船到达益救岛（今日本屋久岛）。十二月十八日开离益救岛，忽然，风雨大作，不知四方，两船被风吹散，经过一天一夜的漂流，鉴真乘坐的第二船于二十日下午首先抵达九州南部的秋妻屋浦（今鹿儿岛秋目浦）。二十六日，抵达太宰府（今九州北部福冈东南）。
鉴真第六次东渡终于成功了。
从743年第一次东渡至今，整整经过了十一年的岁月。其间飘流东海、南海，足迹遍及江苏、安徽、浙江、广东、广西、海南、江西等省，前后参加东渡的人数百人，不幸旅途身亡的三十六人，中途放弃东渡的二百八十余人。自始至终跟随鉴真并一起到达日本的只有中国僧人思托和日本僧人普照两人。
天宝十三年（754）二月初一，鉴真一行到达难波（今日本大阪），受到先期到达日本的中国僧崇道等人的欢迎。初三，到达河内国府（今大阪府地），受到内阁次官藤原仲麻吕所派代表的欢迎，先期来日的道睿也派弟子善谈以及日本高僧志忠、贤景、灵福、晓贵等前来拜谒迎接。
初四，鉴真一行抵达首都奈良，天皇派安宿王作代表，以敕使名义在奈良城正门罗城门外等候欢迎。在安宿王的导引下，鉴真一行进入东大寺，大批僧众前来慰劳。初五，鉴真在东大寺接受了当时日本佛教界领袖唐道睿律师、任僧正之职的婆罗门僧菩提和东大寺住持良辩的拜谒慰劳。宰相、右大臣、内阁、次官以下官员百余人也来礼拜、问候。
不久，日本朝廷派吉备真备以敕使身份来东大寺宣读天皇诏书：
大德和上，远涉沧波，来投此国，诚副朕意，喜慰无喻。朕造此东大寺，经十余年，欲立戒坛，传受戒律。
自有此心，日夜不忘。今诸大德，远来传戒，冥契朕心。
自今以后，受戒传律，一任和上。
又过了几天，天皇下诏，敕授鉴真“传灯大法师”
的名号。
鉴真东渡，带来了中国佛教完整的传戒授律制度，这对日本旧有的不规范的受戒制度必然会产生巨大的冲击。于是，以贤景、志忠为首的部分日.本僧人与鉴真等人发生了矛盾和辩论，双方于四月初结束辩论，贤景等人认输，志愿放弃旧戒，重受鉴真所传之新戒。鉴真的名声更大了。
紧接着，鉴真在东大寺卢舍那佛像前设立戒坛，四月初五，由鉴真主持，举行了日本佛教界有史以来最为盛大的受戒仪式。圣武天皇以鉴真为师证，登坛受菩萨之戒。接着，皇后、皇太子也依次登坛受菩萨之戒。随后鉴真又为沙弥澄修等四百四十余人受戒。最后又为内道场僧五十五人重新授大小乘戒。
五月初一，圣武天皇下诏于东大寺佛殿的西面建立戒坛院。后又在戒坛院北边建造了一所专门训练和教育僧侣的唐禅院，鉴真等人迁居这里，主持弘法事业。
天平胜宝八年（756）五月二十四日，日本朝廷任命鉴真为大僧都。随鉴真东渡的弟子法进被同时任命为律师。鉴真成为日本佛教界最高领袖之一。六月，朝廷宣布鉴真永远享用圣武天皇灵堂前供奉的米、盐等物。
十二月，天皇派遣太子以下的朝廷大臣，带领六十二名宣讲师分别到东大寺、大安寺、药师寺、山阶寺等大寺院，宣讲《梵网经》，律学在日本各寺之中大兴。
接着，天皇又下诏，由鉴真大师对过去日本流行的佛经进行一次全面校正。因为当时日本印刷业还很不发达，佛经主要靠手抄，辗转传抄，出现了许多错误，长期不能纠正。鉴真虽然双目失明，但他记忆力极强，能熟练背诵大量的佛经，准确性极高。这次佛经大校正，对日本佛教文化产生了很大影响。
由于朝廷的推崇，各地僧侣纷纷慕名来唐禅院学律求戒。为了供养各地来的僧侣，在鉴真的呼吁下，天平宝字元年（757）十一月二十三日，天皇把备前国（今日本冈山县）的水田一百町（一町相当于中国14.88亩）赐给唐院。接着，鉴真又在天皇于755年十一月所赐的新田部亲王旧宅上，修建一所新的佛寺。759年八月落成，天皇赐额“唐招提寺”。该寺占地四町，有金堂、讲堂、东塔、开山堂、观音堂、经楼、钟楼、弥陀堂、僧房等建筑，其中金堂至今犹存，是唐代建筑艺术的宝贵遗产，被视为日本的国宝。
唐招提寺建立不久，朝廷又以越前国（今福井县）水田六十町和备前国旱地十三町拨给鉴真等人，作为他们传教的费用。后来天皇又将平城宫中的东朝集殿，赐给唐招提寺。至此，唐招提寺规模更加宏伟。
有了这么好的弘法基地，鉴真在日传戒授律的信心大增。这时，天皇宣旨全国，凡出家人必须首先来唐招提寺学习律学。然后才可以选择自己的宗派。如此一来，四方僧徒云集寺中，唐招提寺成为弘扬律学的中心，由此创立了日本佛教的一个重要宗派——律宗。而律宗的创立，使日本佛门之律仪，渐渐严整，使本不太规范的日本佛教走到了正宗佛教的轨道上来。而鉴真在日本开创的律宗，正如史料所载：“师师相传，遍于寰宇”，被誉为“一灯燃百千灯，暝者皆明明不绝”。
鉴真对日本的贡献，并不仅仅限于佛门之内。756年，圣武天皇患病，共有一百二十六名精于医术的和尚给他看病，其中鉴真等人的诊治效果最好，为此受到朝廷的褒奖。761年十月十五日，弟子法进在日本大安寺讲授鉴真的医药法。鉴真还著了一部《鉴上人秘方》，其中的一些验方流传至今。那时，日本医师在施药时，常常把药名和药物搞错，鉴真凭手模、鼻嗅、舌尝、耳闻、牙嚼等方法对日本流行的草药进行了重新辨别，并传授了药品收藏、炮制等方面的知识。鉴真在医学方面的作为，使得日本医界在十四世纪前一直奉鉴真为始祖，直到德川时期以前，日本药袋上还都贴着鉴真的像，否则就不成灵药。
在建筑、雕刻、塑像、绘画、书法、语言文学甚至日常生活习俗等许多方面，鉴真对日本也作出了贡献，产生了深远的影响，致使许多行业都将鉴真奉为祖师，如豆腐店的老板就以鉴真为祖师。
日本天平宝字七年（763）春日某天，鉴真的弟子忍基忽作一梦，梦见寺中讲堂的栋梁折断。醒来之后，忍基十分惊惧，他猜想这是鉴真大师的迁化之相，也就是说大师快要逝世了。忍基将此告知思托等人，大家十分吃惊，但缘法定数，又不得左右。于是思托等人根据鉴真大师之形象为他塑造了一座等身坐像。像高二尺七寸，属于干漆夹苎造像。塑像体格魁梧，神态坚毅，面含笑容，温和可亲。此像一直保存至今，被定为日本的国宝。
五月六日，一代律学大师鉴真，在唐招提寺住处，结跏趺坐，面西而逝，终年七十六岁。
日本朝野为之震惊，佛门之内更如巨星陨落，顿时陷于一片悲痛之中。日本朝廷下敕，料理完鉴真的后事之后，将再派遣使臣赴华报丧。次年八月，使臣来到扬州，沉痛报告了大师去世的消息。扬州僧俗各界闻之大骇，噩耗随即传遍千家万户。三天后，扬州僧俗父老在鉴真长期居住过的龙兴寺，举行盛大追悼大会，众人穿戴丧服，痛心垂泪，面对大师去世的日本方向，连续举哀三日，以表达对一代高僧的无限怀念。气氛之凝重，规模之宏大，难以尽言。