关于目前微创整形材料的应用简述
传统的整形美容技术通常借助于手术来完成，创伤较大、恢复时间较长、风险也较高，使许多爱美人士望而却步。近十年发展起来的微创整形美容技术以其损伤小、风险小、疗效好等优点越来越受到医生和就医者的认可。微创整形美容技术的发展与各种美容产品、软组织填充物的研发是密不可分的。新产品的不断问世极大地推动了微创美容技术的推广和普及。本文简单地总结了几种临床上常用于微创整形美容的除皱产品和填充物。
（一）肉毒素（BotulinumToxin）
肉毒素（坊间称为生物素）最早应用于眼科矫正斜视，1987年开始应用于面部皱纹的治疗并获得了令人满意的疗效。肉毒素是由革兰氏阳性厌氧芽孢肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种外毒素。根据其抗原性的不同可分为A、B、C1、C2、D、E、F、G8型，其中A型肉毒素因其稳定性好，易于制备、保存而广泛应用于临床。1989年12月美国（FDA）正式批准A型肉毒素为临床治疗药物。我国同类产品BTXA1993年问世，1997年正式被国家批准投入市场。A型肉毒素注射到肌肉组织内作用于神经肌肉突触，通过其重链与轴突的突触前膜发生结合，转运其轻链进入胞浆内。轻链在细胞内与SNARE蛋白（主要是SNAP25）发生不可逆性结合，抑制并阻止了神经递质乙酰胆碱的释放和传递，导致肌肉松弛性麻痹。注射后48～72小时肌力明显下降，出现临床效果即皱纹消失或者减退。注射后4～6个月，治疗效果减退，临床表现为皱纹重现。其主要原因是因为A型肉毒素一方面直接或者间接激活或增强大量基因表达促进乙酰胆碱受体聚集，另一方面促进肌纤维前体细胞再生，肌纤维细胞的分化，使萎缩或衰老的肌细胞恢复活力及肌力。失活的神经肌肉接头通过正常的更新、修复、发芽形成新的接头，重新激发神经——肌肉传导。据报道，在注射后4～6个月，肌力可以恢复到原来的77%～94%。
目前肉毒素已被广泛应用于美容领域，也是世界范围内应用最广泛地注射除皱产品。2006年度在美国共有318.2万人接受肉毒素注射。A型肉毒素临床主要应用于动力性皱纹的治疗，面部除皱包括眉间、额部、眼部、鼻部等，其注射点、剂量因部位不同而有所差异。除了面部除皱，A型肉毒素还广泛的应用于轮廓成型美容领域，2009年2月11日，中国国家食品药品监督管理局正式批准美国爱力根爱尔兰制药公司（AllerganPharmaceuticalslreland）的注射用A型肉毒素（商品名：保妥适）在中国应用，批准内容是因皱眉肌或眉间降肌活动引起的中度至重度皱纹。1994年A型肉毒素首先被用于治疗咬肌肥大，之后逐渐推广应用于腓肠肌肥大、面部畸形重塑等治疗，均获得令人满意的疗效。此外A型肉毒素还对腋臭、多汗症、乳房整形、肌肉痉挛、疼痛等具有一定的治疗效果。除了单独使用A型肉毒素外还与其他治疗手段，譬如手术、激光、透明质酸等结合使用，并已显现出良好的应用前景。
长期的临床使用发现肉毒素是一种比较安全的药物，尚无严重不良反应的报道。偶有注射部位出现血肿、过敏、红斑，可在提高注射技巧后减少。如果注射量过大，局部可能出现紧绷感、肌肉力量减弱或麻痹、上唇下垂、表情不自然等副作用，但是都是暂时的，常发生在治疗后3～5天，通常2～4周后逐渐消退，可以通过调整注射剂量减少其发生。肉毒素注射极少引起全身超敏反应，可能会有发烧、疲倦、乏力和不适等全身样反应。
目前肉毒素的应用主要还是根据医生的经验，但是由于个体存在差异，难免会有些偏差，尤其是对一些较为精细的部位操作。如何精确定位，如何更好地进行疗效评估，如何规范化操作，如何更好与其他治疗手段相结合等等都需要进一步的研究。
（二）填充物
“缺什么，补什么”是整形美容遵循的原则之一，微创注射填充正是基于这一原则的面部美容技术，该技术现在常用于面部除皱以及矫正颜面不对称、组织缺损和组织凹陷等面部轮廓畸形。同时对注射填充材料及其临床应用也取得了多项进展，越来越多的注射填充剂被广泛用于美容皮肤科及整形外科等领域。填充的效果常常取决于注射填充物的理化性质、生物学特性。目前填充物的种类繁多，有天然自体材料也有人工合成材料，根据不同部位和深度的皱纹以及不同的畸形选取不同的填充物。注射填充物主要应用于治疗较深的先天性皱纹及重力性皱纹，也可以配合A型肉毒素注射治疗面部皮肤皱纹。
（1）胶原蛋白
胶原蛋白是由三条多肽链互相缠绕的超螺旋结构，每条多肽约有一千个氨基酸（分子量约为10万个道尔顿），整个胶原蛋白的分子量约为30万道尔顿。胶原蛋白分子相互交联成网状结构并与弹力蛋白及多糖类形成富有弹性的结缔组织，提供支撑、保护功能并赋予皮肤弹性与强度。到2003年5月止，已发现的胶原蛋白共有27型。在动物组织中每一种胶原蛋白含量不同，功能也不同。在已发现的胶原蛋白类型中，其中Ⅰ型和Ⅲ型的含量最多，约占全部的90%。皮肤中的胶原含量和比例会随着年龄的增加而发生变化，胶原纤维变性、数量流失被认为是造成皮肤弹性下降出现皱纹的主要原因。年轻时皮肤中Ⅰ型胶原的含量约占70%，Ⅲ型胶原约占30%；衰老时皮肤中Ⅰ型胶原的含量约占30%，Ⅲ型胶原约占70%，两者比例逐渐倒置。同时合成的胶原分子在细胞内降解增加。
目前常见的胶原产品主要是牛胶原蛋白，通过20多年的临床应用，牛胶原已经被证实是一种理想的胶原填充产品。1977年，第一种牛胶原产品ZydermⅠ问世并于1981年获得了美国FDA认证。随后ZydermⅡ和Zyplast于1983、1985年先后出现。ZydermⅠ和Ⅱ的区别在于两者胶原浓度不同，而浓度的区别决定了Ⅱ比Ⅰ更加致密，硬度更大。Zyplast中胶原含量虽然与ZydermⅠ相同，但是，Zyplast胶原蛋白之间通过戊二醛发生交联，从而使其能够在体内获得更长的代谢时间。
牛胶原蛋白可以有效地去除皱纹和面部的凹陷性瘢痕。ZydermⅠ胶原含量为35mg/ml，主要用于较浅的皱纹如：额纹、鱼尾纹等，一般在注射后数周吸收。ZydermⅡ胶原含量为65mg/ml，更适合中度皱纹以及凹陷性瘢痕的治疗，如：眉间皱纹、鼻唇沟、痤疮瘢痕等，效果可以维持数月。Zyplast应用最为广泛，且疗效可以维持4个月，主要用于唇部塑形以及较深的皱纹，譬如鼻唇沟部位以及面部凹陷性瘢痕的填充。
近年来，人工合成纤维细胞来源的胶原产品逐渐受到人们的重视和关注。比较成熟的有CosmoDermⅠ、Ⅱ和Cosmoplast，其中包括Ⅰ、Ⅲ型胶原，已于2003年获得美国（FDA）认证。其胶原浓度、分子结构与对应的牛胶原蛋白产品相似。CosmoDerm目前仅用于表浅皱纹的填充，而Cosmoplast通常与透明质酸联合使用，主要用于较深皱纹的填充。
由于胶原产品具有免疫原性，可能导致高敏和过敏反应，故需在注射前进行皮试。据报道1%～4%的人有高敏反应。不足0.2%的人出现全身症状，如发热、头痛、恶心、瘙痒，严重时出现免疫性疾病。局部可能会出现红肿、红斑等。与牛胶原相比，人胶原蛋白更安全，发生过敏几率更小。但是相对较高的成本、复杂的制作工艺也限制了其在临床上应用。
（2）爱贝芙
2006年10月FDA批准由Frtes医药公司生产的ArteFill，商品名为爱贝芙。其前身是ArteColl和ArteFast。它是第一个也是惟一获准上市的永久性真皮填充剂，主要用于鼻唇沟填充。2000年登陆中国，2002年获得我国药监总局（SFDA）批准在中国用作永久性植入剂。其主要有效成分包括20%圆形光滑聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球，直径32～40微米，其余80%为磷酸盐缓冲液。PMMA于20世纪初由德国科学家发现，90年代初应用做注射填充材料。研究表明，这种体积的PMMA微粒不能被吞噬细胞吞噬，加之PMMA不可降解，故可作为永久性填充剂定植于体内。ArteColl注射的部位一般都在皮肤深层，注射后局部可触及线状隆起，3～6个月后胶原成分被吸收，PMMA微粒被自身胶原包裹固定于注射部位，从而起到填充作用。目前ArteFill主要用于面部皱纹、痤疮凹陷瘢痕填充，纠正乳头凹陷、隆颏及隆颊等。ArteFill中含有利多卡因，所以患者的痛苦也较小，注射后局部反应也较HA轻，常见的并发症有局部串珠样突起、过敏反应、毛细血管扩张、肉芽肿形成。由于其含有胶原成分，注射前需行过敏试验，有偶尔过敏的报道。由于此类填充剂是永久性填充物，置入后很难取出，因此一旦出现并发症，治疗以局部注射皮质类固醇类激素为主。
ArteMedical的临床实验证实ArteFill注射后5年仍有明显效果，且5年后效果与6个月效果相似，90%以上的使用者对填充效果表示满意。
（3）欧特莱&伊维兰（OUTLINE&EVOLUTION）
它是由法国ProCytech公司设计生产的第二代医用生物材料，物理性能呈透明的粘弹性胶体。是一类带正电荷的有机酸铵盐，呈弱碱性，外观为透明凝胶。其实质为细胞外基质补充和替代材料，目前共有4型产品组成了完整的系列。主要用于对静态性皱纹、皱褶进行注射填充材料，以及对于面部轮廓凹陷或欠丰满注射填充塑形。2000年，OUTLINE&EVOLUTION被欧盟（CE）批准用于临床美容。2005年，其整个系列4款产品均被我国药监总局（SFDA）批准在国内使用。此前，该系列的第4型EVOLUTION曾在国内注册为伊凡露，但现已注销，现在国内已将该系列产品注册中文商品名统一为欧莱特&伊维兰（OUTLINE&EVOLUTION），简称OE或伊维兰。目前，欧洲、北美、亚洲的近30个国家和地区广泛应用OE作为重要的注射填充剂。和大多数皮肤软组织填充剂一样，OE主要作用是静态皱纹的注射填充和面部轮廓注射填充改善。与其他各类注射型填充剂相比，OE是新型的具有高稳定性、高相容性，操作非常简便，几乎没有痛苦，可长效保持的皮肤软组织填充剂。
欧莱特&伊维兰系列产品有4型，OUTLINE不带有微球结构，是一个针对各种皱纹、褶皱、凹陷的可吸收填充物的完善系列，包括该系列中的第一、二、三型：FINE、ORIGINAL、ULTRA。三者均是由带阳离子的聚丙烯N，N—亚甲基双丙烯酰胺轻度交联的共聚物poly（PAAcoDADMA）和磷酸缓冲溶液、氯化钠、注射用水构成。在2～10年内完全降解。
第四型EVOLUTION是一种长效的合成的皮肤填充物，由附着于不可吸收的粘弹性水凝胶的可渗透球体构成，是在可降解成分中添加了不可降解的聚乙烯醇多空微球，微球大小为25～40微米，微球上有微孔大小为15纳米左右。保持10年以上效果。
OE植入皮内或皮下后，由交叉耦合的阳离子聚合物poly（PAAcoDADMA）释放出轻微的正电荷吸引游离分子包括胶原弹性蛋白和葡铵多糖，在凝胶里渐聚集成为不被细胞破坏的3D网络结构，同时又能允许可溶分子自由散播，最终完成于细胞外基质的融合。这样，凝胶就能稳定在邻近皮肤组织上，避免发生游离等问题。注射后几天内，通过渗透作用，注射用水扩散，注射物会渐渐减少，3周后，体积减少至65%就稳定下来。此外，纤维原细胞也被隔在外围，在凝胶周围形成纤维界面，从而保证了细胞外基质的游离分子的聚集，取代了皮肤内失去的组织并提供一个构架促进胶原的聚集再生，最终形成全新的自体组织。在此过程中不会产生肉芽肿。
OE的生物再吸收是通过酶的降解作用没有任何化学分解，没有任何残余丙烯酰胺单体的释放，生物降解过程中对人体组织没有损害，降解产物由胆汁排泄。
和大多数皮肤软组织填充剂一样，OE主要作用是静态皱纹的注射填充和面部轮廓注射填充改善。FINE同于填平面部的细纹及小皱纹，如丰唇线，鱼尾纹等浅皱纹及面部凹陷性瘢痕填充。1～5年的效果，5年全部降解。ORIGINAL主要用于填充平面部皱纹及褶皱，如额纹、眉间纹等及面部凹陷填充。2～8年效果，8年完全降解。而ULTRA则用于脸部塑形和填平面部较深皱纹及褶皱，如颌面部组织填充、鼻唇沟等深皱纹，也可用于隆鼻、隆颏。5～10年效果，10年完全降解。
（4）自体脂肪
自体脂肪用于软组织填充最早在19世纪末即有报道。随后在20世纪70年代，由于结果的不可控制性，过程比较痛苦，而且其他的填充物也得到了极大的发展，自体脂肪填充逐渐走向没落。脂肪组织游离移植作为自体填充材料在乳房成形，治疗外伤后的组织缺损及矫正软组织塌陷畸形等方面取得了一定成果。但大块的脂肪游离组织移植后往往出现脂肪液化坏死、吸收严重、感染，经长期观察疗效并不十分满意。20世纪80年代人们对采用颗粒状脂肪组织注射移植予以肯定。技术上采用大口径针头注射器抽吸脂肪，有研究表明：抽吸脂肪细胞破碎明显，正常细胞仅占10%左右。抽吸的机械损伤是导致移植细胞量下降的重要因素。移植后6～9个月大都发生纤维化，仅有少量生存。填充的脂肪细胞在9个月后只能维持31.6%的体积。手术中为了避免由于脂肪细胞变性、液化而造成的体积减少，移植的脂肪颗粒应矫枉过正。临床用于外伤后的组织缺损及矫正软组织塌陷畸形，较少用于隆乳术中。手术时每次注入量不宜过大，其作用和维持时间与牛胶原蛋白产品相似。但是术后脂肪液化、高吸收率仍是限制其发展的主要障碍。
（5）透明质酸（Hyaluronicacid、Hyaluronan、HA）