万能的上帝赐予我恩惠，使我坚定自己的事业，并帮助我得胜。
——哥伦布
（一）
1492年4月29日，哥伦布的远航探险报告（通常被称为《哥伦布书简》）的拉丁文译本在罗马印行，此后在欧洲各地多次重新印行，引发了极大的轰动。
当时，拉丁文在欧洲几乎是通用的语言。之所以用拉丁方出版，主要是想让罗马教皇尽早确认新发现土地的主权归属。罗马教皇亚历山大六世是西班牙人，出生于西班牙的博尔吉阿家族，原来曾是阿拉贡的主教，后来靠西班牙国王费迪南和女王伊莎贝拉的支持才登上教皇的宝座。因此，教皇亚历山大六世自然是偏向于西班牙的。
1493年5月4日，教皇颁布了第三次也是最重要的一次训谕。其中规定：在亚速尔群岛以西318海里处按经度划一分界线，分界线以西所发现的土地归西班牙所有，以东则归葡萄牙。
毫无疑问，这条分界线是由哥伦布悄悄提出来的，因为哥伦布相信指南针的磁差是从东向西变化，而欧洲的暴风让位给平静的信风也是在这条线上。按照拉斯·卡萨斯主教的说法，这条线也是昆虫界的分界线。他指出，船员和旅客从西班牙启程，在到达亚速尔群岛以西318海里以前，总会遇到虱子和跳骚。只有再向前行进，这类昆虫才会消失。但当旅客们乘船返航，在到达同一经度时，这些令人讨厌昆虫又从它们隐蔽的地方爬出来，而且“数量多得可怕”。
但是，教皇所规定的这条分界线由于葡萄牙的强烈反对而没能生效。后来，葡萄牙国王约翰二世为此还采取敌对行动，隔断了前往“印度”的一切航路。在这种情况下，费迪南国王和伊莎贝拉女王才不得不按照1494年的托德西拉斯条约，同意将分界线移到佛德角以西370里格（1175英里）处的子午线上。根据这个新的分界线，葡萄牙获得了占有巴西的权利，并且开始觊觎纽芬兰岛。
哥伦布在巴塞罗那居住的3个月内，关于他发现新大陆的消息已经普遍传开了，这主要是因为侨居西班牙的意大利人用书信宣传。在1500年以前，哥伦布的航海探险报告又出了7个版本，分别在罗马、巴黎、巴塞尔和安特卫普印行。
不过，在阿尔卑斯山的北面，哥伦布凯旋的消息却传播得很慢。北欧地学研究中心纽伦堡的科学家直到1493年7月还不知道哥伦布出航这件事，甚至连他的住在巴黎枫丹白露宫的弟弟巴托洛梅都没有听说。因此，他错过了时机，未能赶上哥伦布的第二次西航探险。
哥伦布凯旋归来后，旧大陆的居民开始沉醉于对黄金的热潮中，这种黄金热也驱使他们更加向往新大陆。于是，费迪南国王和伊莎贝拉女王开始敦促哥伦布尽快开始他的第二次西航。他们想通过殖民的手段巩固对伊斯帕尼奥拉的主权，同时进一步拓宽统治的区域。
国王和女王显得很着急，因为据报称葡萄牙国王约翰二世也正在装备一支船队，准备西航。只是由于西葡两国划分势力范围的问题正在巴塞罗那通过外交途径进行谈判，约翰二世才将他的队伍的出发日期推迟了两个月。
为了加快事情的进行，费迪南国王和伊莎贝拉王后指定塞维利亚的副主教唐·胡安·德·方塞卡与哥伦布共同进行第二次西航的准备工作。在国王和女王的大力支持至此，此次西航的准备工作进行得非常顺利。
（二）
第二次西航的准备工作是在加的斯港进行的。加的斯城建立在从大陆伸入蓝海的一个小型半岛的尖端上。它三面临海，浮在阳光照耀的海洋上，白得像白帽浪峰一样。曾有人这样描写过加的斯港：
“你一到加的斯港，登上城头，把双手靠在白城的胸墙上，你就仿佛已经到了海上。”
加的斯城城墙附近是陆地绕成的加的斯湾，海湾里有一个敞开的停泊场，但只有顺风时，船只才便于进场内停泊。内港建在防波堤后，它是哥伦布去世后多年才建立起来的。
如果说1497年的出航根据自己的意愿跟随统帅航行的是一些富有冒险精神的年轻人，而其余人则是经过再三劝说才参加的，那么第二次西航的志愿参加者则多得应付不了。哥伦布的声誉和随着他的大发现而带来的黄金热都达到了极盛时期，成千上万的年轻人和壮年人都渴望此次能够跟随他一起去发财致富。
这次航行共动用了17艘船只，指挥船仍然叫做“圣·玛利亚”号，其别名为“玛利亚·加兰特”，是一艘200吨的大船。此外，还有两艘其他的船只，一艘被称为“科里纳”号，另一艘被称为“加莱加”号。其余的船只中还有忠实的“尼娜”号和两艘三角帆船——“圣胡安”号和“卡尔德拉”号，它们全部都是小吨位快帆船。
船队中的重要人物是安东尼奥·德·托雷斯，此人深得国王的信任，因此不少皇家仆从都纷纷跟随他参加此次远征。在这些人当中，应该提到的是阿隆索·德·奥赫达和莫塞·佩德罗·马尔加里特。
奥赫达是梅迪纳塞利公爵的仆从，非常勇敢。无论是在卡斯蒂利亚，还是在后来新大陆发生的许多次战斗中，他都是最勇敢的人之一。至于莫塞·佩德罗·马尔加里特，哥伦布曾多次把最危险、最艰难的任务交给他去完成，并请求国王给予他奖赏。
船上还有一位来自塞维利亚的医生，名叫海特尔。他不仅是远征队面临严重疾病时的医生，还是一名出色的考察动植物的自然科学家。另外还有参加第一次西航的擅长绘制海图的胡安·德·拉·科萨，还有佩德罗·德·拉斯·卡萨斯和他的儿子拉斯·卡萨斯，他后来写了《西印度群岛史》和有关哥伦布的生平和传记。
此外，还有巴耶札的市长阿隆索·桑切斯·德·卡拉瓦雅、胡安·朋思·德·莱昂、弗朗西斯科·德·彭尼亚洛萨等人。但宾松家的人都没有参加此次航行，尼尼约家有4人参加。其余的多数船员同第一次一样，主要来自韦尔发及其附近的地区。
除了船员之外，还有一大批的平民百姓，包括殖民地开拓者、淘金者、种地人、工匠、学问家等。据估计，参加第二次西航的人数在1200-1300之间，他们还带了马匹、奶牛、鸡、羊、种子、植物等，并装上了足够往返6个月吃的粮食以及大批供移民使用的农具。这支探险队的规模和气势似乎可以配得上哥伦布“海洋统帅”的头衔了。
（三）
经过整整5个月的准备，1493年9月25日，伟大的时刻再次到来了：在飘动的三角旗下，在一片欢呼声中，哥伦布率领着船队离开加的斯港。温暖的阳关照耀在身后城市的屋顶花园上，照耀在谷穗般金黄的沙滩上，照耀在盐场熠熠发光的盐堆上。
船队每条船的艉楼旗杆上大批悬挂着一幅卡斯蒂尔王室旗帜，其余的船桅杆上也挂着鲜艳的彩旗。在船艏楼和艉楼之间还扯起了横幅，横幅上面画着志愿远航贵族的武器图样作为装饰。
此时此刻，哥伦布，这个伟大创举的发起人的心情会是这样的呢？也许他比凯旋归来以后更感到自豪和激动。
哥伦布率领的船队出发时，天气晴好，微风轻拂，船队直驶加纳利群岛。10月2日，远征队到达大加纳利岛。10月5日，仅仅10天的时间，他们就在戈梅拉岛的圣·塞巴斯蒂安港停靠了。在这里，船队补充给养，又带了一批猪、牛、羊和家禽等上船，准备到新的地方繁殖饲养。
到了10月13日，趁着东南风，船队开始朝着西偏南的航向行驶。哥伦布很清楚，这条路线很快将能将他的船队带到伊斯帕尼奥拉岛的南面，但在航行的途中，他又想考察和探索在第一次航行时土人告诉他的加勒比的一些其他岛屿。
为了防止其他船只失散，哥伦布把怎样到达伊斯帕尼奥拉岛和纳维达德的指令密封好后分发给各位船长。事实上，此次出航没有一条船失散，除了途中遭遇一次暴风雨外，整个航行都十分顺利。
这次仅有的暴风雨发生在10月26日，但暴风雨也只刮破了几张风帆，令桅杆顶和横桁上出现了电辉火球，水手们都称这是点燃了的神火。
其余的航程都刮顺风，从费罗岛到多米尼加的距离是2600海里，远征船队只用了21个昼夜就走完了，平均每小时可达5海里。
11月2日，哥伦布认为，积云堆起和风向转变都意味着他们可能已经接近陆地了，于是破例地发放了一次淡水。次日清晨，船员们远远地就望见远处一个山丘上起伏的岛屿。
“陆地！陆地！”船员们的欢呼声从一条船传到另一条船。
为了感谢上帝的恩典，全体船员都集合在甲板上。他们一起虔诚地祈祷，唱颂歌，感谢上帝使他们能在出海航行20天后到达陆地。
太阳出来后，船队继续向西航行，这时他们又发现了一个地势平坦的圆形岛屿。为了纪念自己乘坐的指挥船，哥伦布为这个岛屿取名为圣·玛利亚·加朗特岛，并将附近的一群小岛命名为托多斯·洛斯·圣托斯群岛，用以纪念刚刚过去的万圣节。这两个岛屿的名称一直保留到现在，用法文表示就是加朗特岛和列斯圣特斯群岛。
哥伦布还不知道小安地列斯群岛向风面完全没有港口，他仔细地沿着陡峭的多米尼加东岸寻找停泊地点，但未能找到。然后，他又驶向在船的右舷出现的、林木茂密的海岛，最终在北风的一面找到了一个有遮挡的停泊点。
于是，哥伦布又带着旗帜、刀剑和众多的随从登岸了，并在这里擎起大旗，宣布这个岛屿归西班牙所有，并叫船队秘书依照法律规定登记了一切。
西班牙人将这个仅停歇了两个小时的地方称为“玛利亚·加兰特”。海特尔医生曾报道说，他的同伴们在那里第一次认识了一种含有毒汁的树，加勒比人用它的汁液制成了能致人死命的毒箭。
“那里还有各种各样的鲜果，我们有几个人尝了一些。只要把这些野果在舌头上碰一下，脸就会肿起来，接着便是高烧和剧痛，中毒的人难受得几乎要发疯。”海特尔医生这样记录道。