如果一个人不晓得把船开往哪一个港口，那吹什么风都不顶事。
——哥伦布
（一）
1494年4月24日，哥伦布乘坐“尼娜”号航船，同时还带了另外两条船：“圣·胡安”号和“卡尔德拉”号出航。他此行目的是要彻底弄清古巴究竟是不是亚洲大陆的一部分，因为他一直都把古巴当成是亚洲大陆的一个半岛。如果真是如此，他企盼能够在那里有幸面见大汗本人。
4月底，哥伦布率领的这支船队就来到了如今被称为东方省的南海岸。这里景色奇异，阵雨甚少，平时就十分干旱，光秃秃的岩石、豆科植物、仙人掌和龙舌兰应有尽有。
在关塔那摩湾，哥伦布一行首先看到的是无人居住的茅舍，在匆匆丢弃的火堆旁，留下了一桌丰盛的宴席，其中有鱼，还有正在火堆上烤着的两只插在矛尖上的大蜥蜴。这是当地的头目准备招待一位下来视察的酋长吃的。
西班牙人将船队停靠在这里，上岸后吃光了这些食物。不久，友好的泰诺印第安人划着独木舟返回来了，还给这些陌生的西班牙人带来了木薯面团和装满淡水的葫芦。
为了补偿印第安人的损失，西班牙人把许多铜铃和其他小物品送给他们。
5月1日早晨，船队乘着海风起航了。很快，关塔那摩的印第安人就将眼前发生的事当做小道消息传遍了全岛，所以当哥伦布的船队靠近陡峭的海岸徐徐前进时，许多土人纷纷跳下海或划着独木舟驶进西班牙船只旁，表示愿意向他们提供薯粉制成的面包和甜水，要求“天上来的人”停船靠岸。
应该说，西班牙人在古巴与土人之间的关系是很友好的，并没有发生什么不愉快的事。甚至直到这次航行结束，哥伦布都与土人之间保持着这种友好的关系。
在关塔那摩以西40英里处，哥伦布发现群山之间的一个缺口，那是悬崖峭壁形成的海湾，船队浩浩荡荡地开入了海湾。20年后，维拉斯凯斯在这里建立了一座城市——名叫古巴的圣地亚哥。
在这里，西班牙人与土人之间也相安无事。5月2日拂晓，船队起锚出发，沿着400年后爆发圣地亚哥海战的水域向前行进。圣地亚哥海战的结果，就是古巴从此不再属于西班牙的殖民地。
船队借着信风加快了航速，迅速驶向哥伦布取名的克鲁斯角。在这里，哥伦布曾上岸，后来从这里又率领船队前往牙买加。这个地方是圣地亚哥的印第安人告诉他的。
在第一次航海中，哥伦布就听到了有关黄金岛的传说。眼下印第安人告诉他的牙买斯克在发音上很像是巴贝克的黄金岛，所以哥伦布很希望去那里可以找到黄金。在古巴，他确信这里没有黄金可找。
5月4日，地平线上出现了牙买加的峰峦起伏的轮廓。次日，哥伦布的船队逼近了几只27米长、装备完善的独木舟。但是，这些独木舟并不能阻止西班牙人在美丽的圣科洛利亚湾（圣安斯湾）停泊。数年之后，这里成为哥伦布最后一次航海的终点站。
在哥伦布看来，牙买加岛是他“从未见过的美丽岛屿”，而且是大安地列斯群岛中人口最多的岛屿。
由于船上需要劈柴、新鲜的淡水和填塞船隙的物品，哥伦布便带领船队继续西航，到达了最近处的里约·布耶诺港。随后，哥伦布便派人驾着小船上岸去打柴取水。这些西班牙人刚刚上岸，就遭到土人的抵抗。土人向他们投掷长矛和石块，发射石弓箭，还放出一批恶狗要咬他们，几个被石弓箭射中的西班牙人当场毙命。
可是第二天，情况就忽然发生了变化：土人开始谦卑地过来向西班牙人献上食物作为礼品，从此这里再没发生过麻烦。当哥伦布第二次来到这里时，他勘察了这个岛的西岸和南岸。在此期间，他的船也受到良好的保护，并得到充足的淡水供应。当他准备离开时，土着酋长还带着妻子、儿女、兄弟及随从等乘坐独木舟来到“尼娜”号船上，恳请哥伦布带他们前往西班牙。哥伦布婉言地拒绝了他们，他们也就友好地离去了。
不过，这里并不产黄金，这让西班牙人大失所望。哥伦布也因此又访问了牙买加的另一个港口——蒙特哥贝港，之后才返回圣克鲁斯角。
（二）
5月18日，船队绕经克鲁斯角，到达了哈尔丁·德拉雷纳群岛，这个响亮的名字也是哥伦布起的。在这里，西班牙人除了看到棕榈树的顶端之外，什么也没看到。哥伦布曾描写道，他似乎“在玫瑰丛中”穿行。
5月22日，他们又来到了一个小海岛，想向当地的居民换一点食物。但是，船员们只在这里看到了一些被丢弃的定居点。他们唯一找到的能吃的东西，就是一群“哑狗”。西班牙人很快就把它们煮熟吃掉了。这些饥不择食的西班牙人吃起狗肉来，就像吃“卡斯蒂利亚烤羊”一样，感到美味可口。
6月3日，哥伦布的船队在古巴的南海岸获得了一些收获，他了解了胡安群岛的地理状况，并向印第安人打听，问他们的家乡是否是一座岛屿。但印第安人似乎觉得这是个很难回答的问题，他们只能告诉他，他们之中尚未有人看到过这条海岸线的终点；如果要走到终点的话，恐怕走40个月都不够。
哥伦布再次用自己的方式来解释他们指出的马亚国——印第安人称之为“马贡”。据说，那里住着穿衣服的印第安人。这其实指的是马可·波罗所介绍的中国的曼吉省。
哥伦布当然不满足于此次出航就这样无功而返，但面临的困难又很多：食物短缺，船员们日渐烦躁不安；船只漏水，急需修理。
6月13日，哥伦布认为航行的距离已经够远了，便命令参加此次探险的全体船员签署一份文件，声明他们确信：古巴就是中国大陆的一个半岛。尽管许多土人都告诉哥伦布，称古巴只是一个岛屿而已，他却根本不听。事实上，哥伦布只要继续再向前航行两天，就可以到达古巴的最西端了，从而证实古巴的确是一个岛屿。但是，此时的哥伦布需要的恐怕是“自欺欺人”。他宁愿相信自己的判断是正确的，也不想再冒险前去勘探了。
随即，哥伦布命令船队返航，船队开始回头向伊莎贝拉城堡前进。由于天气刮的是逆风，水也是逆流，哥伦布不能在深海里航行，船队只能沿着岛屿与岛屿之间的浅水航路曲曲折折地顶着风前进。
大部分航程都是十分枯燥而乏味的，哥伦布曾经写道：
如果这些帆船在“印度”只能顺风航行的话，那么产生这种情况不是由于帆船设计不好、行动笨拙，而是因为这里强大的湾流和逆风配合，令谁也别想让船只顺利地前进一步。要知道，7个昼夜所取得的成绩，往往只在一点就能丧失殆尽。除了轻快的帆船外，我即使乘坐葡萄牙的三角帆船，也不能冒这个风险。
1493年时，哥伦布成功地战胜了逆风，令“尼娜”号和“平塔”号在深海里航行过，那是因为那里的海绵不是逆流，行船不需要与海流作斗争。
通过多次航海，到1494年时，哥伦布才渐渐弄懂了逆风前进的唯一方法就是避开湾流，停在平静的会面上，到夜间利用海岸风前进。
在25个昼夜中，船队大约走了200英里。当哥伦布的船队出现在哈尔丁·德拉雷纳群岛时，他不再坚持船底挨泥的浅水航行了，而是从“十二里迷宫群岛”外面驶入蓝海。
后来，船队又遇到了逆风，哥伦布带领船员一起战斗了10个昼夜，走了180英里。船员们不分昼夜地尽力排水，体力消耗非常大；而他们的食物却减少到每天只能发一磅发霉的面包干和一品脱的酸葡萄酒。
6月18日，船队到达了圣克鲁斯角。在这里，他们受到了友好的印第安人的款待。鉴于继续沿着奥连特省陡峭的岩岸航行可能仍会长时间遭受逆风袭击，哥伦布决定放松帆脚绳索歇一歇，并利用这个机会考察一下牙买加。
（三）
7月21日，在休息了近4天后，哥伦布的船队便启程前往牙买加。船队缓缓移动着，每晚都要抛锚停航。
这里的印第安人十分友好，一位酋长甚至请求哥伦布能够带着他和家人一起去西班牙觐见国王和女王，并“参观卡斯蒂尔的名胜古迹”。本来哥伦布如果答应了酋长的请求的话，那么他的手中就抓住了一张王牌，可以用来讨好西班牙宫廷。但人道主义的考虑在他的心里站了上风，他担心旅途中船队会碰上严寒的天气，以致冻坏他们；或到西班牙后他们的生活方式骤然改变，会发生其他的后果。因此，他在取得酋长发誓忠于费迪南国王和伊莎贝拉女王的保证后，就送了他一些礼品，然后让他带领全体随从人员上岸去了。
8月9日，船队经过了牙买加东部的莫兰特角，不久便望见了海地的提布隆海角。此后的5个星期，船队又遭遇了顶头风，只能沿着伊斯帕尼奥拉南岸向东缓慢地行驶。
在到达一个湾汊处时（此地后来兴建了圣多明各城），哥伦布命令9名船员上岸，要他们抄陆路前往圣·托马斯，通知他的弟弟迭戈，就说他即将返回伊莎贝拉城堡。
海上又刮起了猛烈的飓风，3艘航船只能在邵纳岛附近躲避。邵纳岛是为纪念哥伦布的一位快活的客人——库尼奥故乡的一个城市而得名的。
9月14日，当船队在邵纳岛停泊时，天空发生了月全蚀。哥伦布手里有一本记录着纽伦堡这次月蚀时间的历书，打算根据这个资料确定自己所在的位置的经度。
这是一个相当简单的测算题——月蚀时差一小时，经度差为15°，可哥伦布却算错了。经过测算，他得出的答案是格林威治以西经度91°30，比正确答案多了23°。如果按照哥伦布得出的结果来计算的话，那么邵纳岛应该位于太平洋岸危地马拉境内。以这个错误的计算为基础，哥伦布自然很容易令自己相信，当他毅然从古巴返航时，他已经绕着地球走过很大的一部分地方了。
哥伦布本来打算再前往波多黎各去，但船队刚一经过莫纳海峡，他就患上了重病，出现了严重的神经衰弱现象。这是由于在海上经常睡眠不足、食物粗劣，并遭受雨淋水浸的结果。可能在那时，哥伦布的身上已经出现了初期关节炎的症状，这一病症也成为他最后10年里最让他感到痛苦的顽症。
为了哥伦布的健康，船队直接驶向伊莎贝拉城堡，并于9月29日到达。当时，哥伦布已经处于昏迷状态了。
在这次古巴之行中，哥伦布虽然没有找到大汗帝国，但5个月的循环航行还是获得了许多收获。途中，他考察了许多岛屿，这些岛屿后来都成为西班牙最有价值的海外属地；他发现了牙买加，这是旧大不列颠帝国王冠上最耀眼的一颗明珠。
哥伦布还用事实说明：他用同样的技术能够沿着海岸航行，也能够用同样的技术在错综复杂、迷宫一般的群岛之间航行，正如他能够统率一个船队，通过辽阔的汪洋大海、开辟正确的航路一样。