至正十一年（1351年）五月初，韩山童、刘福通、杜遵道、罗文素、盛文郁、韩咬儿等，聚众三千人于颍州杀黑牛白马誓告天地，准备起义。刘福通等宣称山童为宋徽宗八世孙，当为中国主。又打出“虎贲三千，直抵幽燕之地；龙飞九五，重开大宋之天”的战旗，表示推翻元朝，恢复大宋的决心。不幸谋泄，遭到地方官镇压，韩山童被捕被杀。刘福通等仓促起兵，于五月初三一举攻克颍州。起义军头裹红巾为标志，故称红巾军；起义军多为白莲教徒，烧香拜佛，故又称香军。红巾军占领颍州后，元廷遣枢密院同知赫厮、秃赤率阿速军及各路汉军前往镇压，被击败，接着，红巾军占领亳州、项城、朱皋。九月，克汝宁府，又克息州、光州，众至十万。江淮各地纷纷起兵响应。
刘福通在颍州发动起义成功后，对在江淮一带从事秘密活动的南方白莲教僧人彭莹玉及其门徒鼓舞很大。至正十一年（1351年）夏，彭莹玉及其徒赵普胜等起兵巢湖，八月，麻城铁工邹普胜、罗田布贩徐寿辉等在蕲水发动起义，他们宣传“弥勒佛下生，当为世主”，攻克蕲水、蕲州。十月，以蕲水为都，建立政权，国号天完，改元治平，徐寿辉称帝，邹普胜为太师，设中书省及六部。天完政权建立后，分兵四出，从至正十二年（1352年）正月开始，先后攻占湖广、江西、福建的许多地区，其中由彭莹玉、项普略率领的一支东去江州，到安徽，抵浙江，又折回浙西、安徽、江西，转战数千里，影响很大。南方红巾军提出“摧富益贫”的口号，具有很大号召力。至正十三年（1353年）十二月，元廷集中兵力攻陷天完的都城蕲水，徐寿辉等被迫遁入黄梅山及沔阳湖中。曾转战江浙一带、拥有百万之众的巢湖水师也被迫退守巢湖。江淮的起义军处于不利境地，起义进入低潮。
其他非红巾军系统的起义军，以方国珍、张士诚两支最强大，活动范围最广。盐贩方国珍，早在至正八年（1348年）春即起义于台州黄岩，聚集数千人，劫夺漕运粮，扣留元海运官员。元廷招降，国珍屡降屡反。盐贩张士诚于至正十三年（1353年）正月，与其弟士义、士德、士信及李伯升等18人，招集盐丁，起兵反元，乘胜攻下泰州，连克兴化、高邮。至正十四年（1354年）正月，自称诚王，国号大周，改元天佑。九月，脱脱总制诸王各爱马、诸省各翼军马，出征高邮，号称百万。高邮正危在旦夕时，脱脱受到中书平章哈麻等弹劾，被免职流放，元廷另以河南行省左丞相太不花等代领其兵。由于临阵易将，元军不战自溃，张士诚则乘机出击，元军解体。从此元军丧失了优势。
高邮之战对整个战局发生了有利于农民起义军的变化。北方红巾军从至正十五年（1355年）开始主动出击。二月，刘福通将韩林儿从砀山夹河迎至亳州，建立北方红巾军的政权——宋，建元龙凤。韩林儿为帝，又号“小明王”。中央设有中书省、枢密院、御史台和六部，地方设行省。以杜遵道、盛文郁为丞相，罗文素、刘福通为平章，福通弟刘六为知枢密院事。杜遵道擅权，为刘福通所杀，福通为丞相，封太保。从第二年起，福通分兵出击，三路北伐。
至正十六年（1356年）九月，李武、崔德率领的西路军猛攻潼关。次年初，李武、崔德占领商州，二月，进逼陕西行省首府奉元。元廷令察罕帖木儿、李思齐等解围，红巾军战败。闰九月，白不信、大刀敖、李喜喜等入陕，夺取兴元路，又克秦、陇，进据巩昌。十月，红巾军攻凤翔，察罕帖木儿往援，红巾军失利。十八年，一部分西路红巾军在李喜喜等率领下进入四川，称“青巾”，后投奔陈友谅。李武、崔德等向李思齐投降。
东路军由毛贵率领。毛贵原是赵君用的部将，至正十七年（1357年）二月，从海宁州由海道入山东，连克胶州、莱州、益都路、滨州、莒州等地。七月，元镇守黄河义兵万户田丰响应毛贵起义。次年二月，毛贵攻克济南。至此，山东各地大部分已为毛贵、田丰所占领。宋政权在山东设益都等处行中书省，以毛贵为平章。毛贵设“宾兴院”，选用以前的元官，并派姬宗周等为地方官，又于莱州屯田，以储备粮食。在攻克济南后，毛贵进军河北，三月，克蓟州，至漷州枣林、柳林（均在今北京通县境内），进逼大都。但因孤军深入，败于柳林，遂退师济南。第三年四月，淮安赵君用奔山东，杀毛贵。七月，转战至辽阳的毛贵部将续继祖折回益都，杀赵君用。山东红巾军各部由于自相仇杀，从此一蹶不振。至正二十一年（1361年）夏，察罕帖木儿进攻山东，田丰、王士诚等投降。十月，察罕帖木儿进围益都，毛贵原部将陈猱头等坚守。次年六月，田丰、王士诚杀察罕帖木儿。察罕帖木儿养子扩廓帖木儿袭父职，继续围攻益都。十一月，益都陷。田丰、王士诚被杀，陈猱头被俘送大都。山东红巾军被镇压下去。中路军由关先生、破头潘、冯长舅、沙刘二等率领。至正十七年（1357年）九月，越太行山，进入山西。次年二月，毛贵遣其部将王士诚、续继祖等与中路军汇合。由于元军在山西、河北的兵力很强，中路军的主力转向晋北，原拟由山西入河北，与毛贵军会合的计划未能实现。九月，关先生等克完州。十月，占领大同、兴和等路。十二月，克上都，破全宁路、辽阳路。第三年十一月，红巾军进入高丽。至正二十二年（1362年）正月，关先生、沙刘二等在高丽战死，余众在破头潘率领下败退辽阳。四月，破头潘在辽阳被俘。
在三路北伐的同时，刘福通也开始出击。至正十八年（1358年）五月，刘福通攻占汴梁，定为宋政权都城。这时，北方红巾军出现了鼎盛局面。但由于三路北伐相继失利，形势逆转。察罕帖木儿和孛罗帖木儿率领的两支元军，对宋政权的包围进一步紧缩。次年八月，汴梁城破，刘福通保护韩林儿冲出重围，逃奔安丰。
南方红巾军在元军高邮大败后，乘机吸收了一部分元军，壮大了自己的队伍。至正十五年（1355年）正月，天完将倪文俊率领红巾军占领沔阳。十六年正月，天完政权据汉阳为都，以倪文俊为丞相，改元太平。十七年九月，倪文俊谋杀徐寿辉篡夺帝位没有成功，自汉阳逃奔黄州，被部将陈友谅杀死。陈友谅夺得军权后，把进攻重点放在东南，十八年正月，与巢湖水师赵普胜攻克安庆，乘胜连克江西、福建许多地区。陈友谅为篡夺天完帝位，于十九年九月先杀赵普胜，同年底，又逼徐寿辉徙都江州，伏杀其部属，自称汉王。二十年五月，陈友谅攻占太平，杀害徐寿辉，自称皇帝，国号大汉，改元大义。闰五月，陈友谅出兵集庆，企图一举消灭朱元璋，却在龙湾中伏大败而归。
张士诚在高邮转危为安后，至正十六年（1356年）二月，攻克平江路（今江苏苏州），改平江路为隆平府。分兵克常州、松江、湖州、杭州。这时朱元璋的军队已克集庆，势力向东伸张，两军发生交战。十七年，朱元璋连克长兴、常州、泰兴、江阴、常熟等地，张士德也在常熟为朱元璋军擒获。张士诚投降元朝，被封为太尉。他在军事上继续与红巾军为敌，在政治经济上支持元朝统治，生活上腐朽堕落。趁宋政权三路北伐的时机，势力扩张到济宁、濠州一带。二十三年春出兵安丰，逐走小明王。九月自称吴王。
方国珍自至正八年至十四年六年间，曾三降元朝。十六年三月，又降元，官至江浙行省参知政事。十八年底，朱元璋的军队已经东下衢州、婺州，逼近方国珍割据的温、台、庆元诸路。次年，方国珍献温、台、庆元三郡之地于朱元璋，被授为福建行省平章政事。不久，又接受元江浙行省平章政事职，并于至正二十年至二十三年，每年派大批海船，运送张士诚的十余万石粮到元大都去。顺帝封他为江浙行省左丞相，赐爵衢国公。
元末农民起义爆发后，元军在起义军打击下土崩瓦解。但依靠地主武装起家的察罕帖木儿、答失八都鲁、李思齐、张良弼等逐渐崛起，形成了新的军阀集团。答失八都鲁在北方红巾军的打击下兵败病死，其子孛罗帖木儿继之；察罕帖木儿死后，其养子扩廓帖木儿继之。这四家军阀出于争权夺利，长期以来互相攻伐不已。皇太子为了控制朝政，以扩廓帖木儿为外援，老的沙等则依靠孛罗帖木儿来对抗。
至正二十四年（1364年），右丞相搠思监、朴不花指责孛罗帖木儿图谋不轨，于是就下诏削其官爵，解其兵权。孛罗帖木儿拒不从命。遣秃坚帖木儿出兵大都，顺帝不得已将搠思监、朴不花缚送给他，并复其官爵。皇太子很不甘心，命扩廓帖木儿出兵攻打孛罗帖木儿，孛罗帖木儿又出兵攻大都，皇太子战败，逃奔冀宁。孛罗帖木儿入大都，顺帝命孛罗为中书右丞相，节制天下军马，老的沙为平章政事，秃坚帖木儿为御史大夫。二十五年，皇太子下令扩廓帖木儿讨孛罗帖木儿，孛罗战败。七月，孛罗帖木儿被刺死于宫中，余党被杀。九月，皇太子和扩廓帖木儿入京，命扩廓帖木儿为中书左丞相。奇皇后要扩廓逼顺帝让位，扩廓不从，请求带兵外出。闰十月，顺帝封扩廓为河南王，代皇太子总制关、陕、晋、鲁诸道兵马，出征南方。但李思齐不服。二十七年，李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯等结成联盟，与扩廓交战。十月，顺帝罢扩廓兵权，其原统军兵由白琐住、虎林赤、貊高等分别统率。另立抚军院，由皇太子总制天下兵马，专防扩廓。这时朱元璋即将北伐，元朝行将灭亡。
至正十二年（1352年），定远富豪郭子兴于濠州起义。朱元璋原是郭子兴部亲兵，以战功升为总兵。郭死后，升任左副元帅。十五年，收降部分巢湖水师，渡长江东进。十六年，据集庆，宋政权任命他为江南行省左丞相。屡败陈友谅、张士诚，势力扩展至苏、浙、皖、赣。
至正二十三年（1363年），陈友谅特制数百艘“楼船”，兵号六十万，包围洪都，守将朱文正率军死守85天。七月，朱元璋亲率20万大军来救，陈友谅退至鄱阳湖迎战，这就是着名的鄱阳湖大战。陈友谅大败，中流矢死。二十四年正月，朱元璋称吴王。二月，朱元璋率水陆大军征武昌，陈友谅子陈理请降。汉亡。至正二十六年五月，朱元璋发布《平周檄》。这篇檄文虽然仍用大宋“皇帝圣旨”和“龙凤”年号，却完全站在地主阶级立场上污蔑红巾军。八月，朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军，率军20万攻张士诚。徐达等先后攻占湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地，形成对平江的包围。十一月，开始围攻平江，四周筑长围以困之。吴元年九月，城破，张士诚被俘，自缢死。
正当元朝统治下的北方处在军阀混战的时候，吴元年十月，朱元璋下命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万北伐。他再三申明行军纪律，又发布了北伐檄文，提出“驱除胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号。根据朱元璋的作战部署，徐达率军先抵淮安，攻占山东全境。洪武元年（1368年）三月，徐达等进入河南，同时，由冯宗异率领的偏师克陕州，扼潼关，西略华州，以防李思齐等援兵东犯。五月，朱元璋抵汴梁，准备进军大都。闰七月，明兵会集德州，步骑舟师继续沿运河北上，下长芦，克清州，至直沽，大都震惊。七月二十八日，当明军占领通州后，元顺帝率后妃、太子逃到上都。八月初二，徐达率北伐明军进入大都，元朝政权被推翻。