在元末农民起义军中，除了红巾军之外，还有一些不信白莲教和弥勒教、不用红布包头的队伍。他们当中，方国珍、张士诚两支队伍人数最多。
（一）大周政权的建立
张士诚，小名九四，江苏泰州人。有弟兄三人，他们贩盐卖给了有钱的人，但往往遭到侮辱，更有的买了盐不给钱。红巾军起义爆发之后，张士诚及张士义等十八人和一些大盐商，率领一些贫苦的盐民进行起义。他们在丁溪击溃汉族地主刘子仁的“义兵”，乘胜进攻泰州，但张士义中箭身亡。张士诚联络王克柔的余众，打下了泰州，队伍发展到一万多人。1354年正月，张士诚自称诚王，在高邮建立了政权，国号大周，年号天佑。六月，张士诚率兵进攻扬州，打败了当时守卫扬州的元军。高邮原来是属于河南江北行省扬州路管辖，后来因为汝颍、蕲黄两地红巾军的两淮起义，元朝政府为了加强两淮地区的统治，把淮南的江北行省立在了扬州。张士诚占领高邮之后，南北的运道梗塞，这就使仰赖江南赋税供应的元朝政府十分恐慌。当张士诚刚起事攻下泰州的时候，元朝淮南行省就派遣军队去镇压，镇压不得手，就派高邮知府李齐去招降，张士诚杀了李齐和淮南江北行省参知政事赵琏，拒绝投降。
至正十四年（1354年）九月，元朝政府派遣中书右丞相脱脱总领各路军马前来镇压，甚至连西域、西番也来发兵相助。旌旗千里飘飘，战鼓雷鸣，这样大的气势，以前从未有过。同时，南方的不少地主武装也积极参加了这次围剿。如浙江东部的地主戴国彬，浙江西部的地主也连夜聚集出动。但是张士诚的军队面对强敌，毫不气馁，英勇地去反抗，固守高邮城，使得元军在高邮城之外，一筹莫展。为了敷衍元顺帝，脱脱接受了部将董抟霄的建议，先攻打比较容易攻打的地方，于是分兵攻陷了天长、六合，但高邮却仍久攻不下。这个时候，脱脱的政敌哈麻与别人勾结，向顺帝献媚，取得顺帝的欢心，并在顺帝的面前不断地攻击脱脱。元顺帝以浪费朝廷财费三个月，却没有什么实际性的进展的罪名，剥夺了脱脱的官爵和兵权。哈麻又怕脱脱不奉行诏旨，因此在他发出诏旨之前，派人先到军中，告诉他们说：“诏书且至，不即散者当族诛。”所以诏书一到军中，大军数百万，一时之间，都向四面八方散去了。即使那些不散没有依附的人，也大部分跟随了张士诚的红巾军了。张士诚的起义军趁着这个形势，把元军打败。
高邮战役是元末农民战争中一次重要的战役，从此以后，元兵很难再重新振作起来。而农民起义军则是走向了一个新的高潮。在北方，刘福通领导的红巾军拥立韩林儿为皇帝，分兵三路，进行北伐。在南方，徐寿辉领导的红巾军则立即反攻，很快重新攻占了湖广、江西等大部分地区。而朱元璋和张士诚则先后渡江占领了浙东、浙西的大片领土。
（二）方国珍起义及降元
方国珍，浙江台州黄岩人，贩盐、航海出身。他的父亲是一个佃户，他看不惯父亲对田主那种恭维的样子，就问他的父亲：“田主也是人呢，为什么我们要对他如此的恭敬呢？”至正八年（1348年），方国珍在周围造反情绪的影响下，与兄弟等数千人起义。他们夺得了元朝政府的运粮船只，在浙江沿海活动，阻断了元朝漕粮北运的海道。元朝政府立即派江浙行省参政朵儿只班舟师前去镇压。方国珍在福州的五虎门海面打败了元军，俘获了朵儿只班。但方国珍的意志不是很坚定，竟然通过朵儿只班和元朝疏通，接受了元朝政府的招降，做了庆元定海尉的官。方国珍回到自己的家乡，招兵买马，势力越来越大。以后，方国珍一次又一次要挟元朝给他加官晋爵，双方讨价还价，他有时反元，有时降元。