康熙帝粉碎鳌拜集团之后，在朝廷内部实现了大权归一，真正达到了亲政的目的。但是，整个中国还不统一，还潜伏着分裂割据的危机。当时，在南方，有手握重兵、伺机而动的汉族军阀吴三桂、尚之信、耿精忠；在东南沿海及台湾岛有伺机窜犯大陆的郑氏小朝廷；在西北方有彪悍难伏、时或掠夺的准噶尔部。因此，康熙帝面临和肩负着一场统一国家的战争。
（一）平三藩
所谓“三藩”，是指明朝灭亡后投靠清朝的三个汉族军阀，即镇守云南的平西王吴三桂，镇守福建的靖南王耿精忠和镇守广东的平南王尚可喜之子尚之信。自清朝初年以来，这三个军阀在追随清军镇压农民起义和消灭南明抗清势力的过程中，逐渐扩大了私人势力，各自拥兵在手，他们各霸一方，形成几股割据势力。“三藩”都拥有大量武装。特别是吴三桂，“功最高，兵最强”，积极储将帅，习武备，使“四方精兵猛将，多归其部下”。他们仗着自己日益壮大的力量，飞扬跋扈，不听约束，给清廷以很大威胁，而且所耗军费巨大。
吴三桂自康熙元年（1662年）在云南绞死了南明永历帝朱由榔后，便割据云南。吴三桂在当地圈占民地，抢掠人口，苛捐杂税，鱼肉百姓。他占据南明桂王五华山的帝宫作为藩王府，大肆扩建，搞得“千门万户、极土木之盛”。吴三桂为了扩大势力，还招降纳叛，广收党羽。他选官、练兵，清朝中央政府不能过问，各项开支不受户部限制。所以当时有“天下之财，半耗于三藩”的说法。盘踞在广东、福建的尚之信、耿精忠也都极力扩大自己的势力。因此三藩的割据，不仅是清朝实行中央集权的巨大障碍，而且还严重地威胁着清朝的统治。
对于三藩应持什么政策，是养痈成患还是连根拔除？对此，清朝政府内部意见不一，曾经进行多次辩论。有的人主张削去三藩兵权，即实行撤藩；但许多人害怕吴三桂等人，认为撤藩会引起天下大乱。康熙十二年（1673年）三月，平南王尚可喜因受不了其子的挟制，向朝廷提出告老还乡，但请求留其子尚之信接替他的封爵，继续镇守广东。19岁的康熙帝认为这是个撤藩的大好机会，便以此为引线，立即批准尚可喜告老还乡，但不准其子继承爵位。当时，吴三桂的儿子在北京，消息很快就传到了云南、福建。吴三桂、耿精忠心中忐忑不安，便于七月先后上书，假意请求撤藩，以此试探朝廷的态度。康熙帝接到吴三桂、耿精忠的上书，下令廷臣会议讨论。当时大部分廷臣反对撤藩，有的说吴三桂镇守云南地方尚属平静，有的说撤藩后朝廷另派兵去镇守，财政费用太大，因此断不可撤，实际上是怕引出乱子。只有户部尚书米思翰、兵部尚书明珠、刑部尚书莫洛等少数大臣主张撤藩，认为绝不能再让吴三桂盘踞云南了。经过几次会议讨论，意见始终不能统一，而且辩论十分激烈。这时，康熙帝挺身而出，作了果断的裁决：坚决撤藩。他指出：“三藩久握重兵，已经形成尾大不掉之势。吴三桂蓄意谋反已久，撤亦反，不撤亦反，与其养痈成患，不如及早除掉。”所以他毅然下令批准吴三桂、耿精忠自请撤藩的上书，并派特使分别赴云南、广东、福建宣读朝廷撤藩命令并督促实行。
吴三桂接到旨意后，便于当年（1673年）十一月，在云南悍然发动叛乱，发布讨清檄文，宣布要恢复明朝，并自称为“天下诏讨兵马大元帅”。从此，一场长达八年的大叛乱正式揭开了战幕。
叛乱开始后，吴三桂的军队很快就攻入湖南，攻陷常德、长沙、岳州、澧州、衡州等地。他又派人四处散布檄文，煽诱鼓动。广西将军孙延龄、四川巡抚罗森等许多地方大员纷纷叛清。在短短数月之内，滇、黔、湘、桂、闽、川六省陷落，一时局面相当严重。随后，陕西提督王辅臣、广东尚之信、福建的耿精忠等也相继反叛，叛乱扩大到广东、江西、陕西和甘肃等省。
三藩之乱来势汹汹。叛乱消息传到北京后，清朝内部有一些顽固守旧的大臣，主张重蹈西汉初汉景帝杀晁错的历史覆辙。他们对康熙帝说：“应该先杀掉那些主张撤藩的大臣，只有这样才能使吴三桂息兵。”康熙帝坚决反对重复历史的错误。他熟读史书，深知这是腐儒之见，汉景帝虽然杀了主张削藩的晁错，吴楚七国之乱依然不止，因为吴王刘濞等人是醉翁之意不在酒，年轻的康熙帝对“三藩”之乱采取了坚决打击的措施。康熙帝表示：“如果有错误，朕一人承担，决不把责任推给别人。”因此，他非但不杀主张撤藩的户部上书米思翰和兵部尚书明珠等人，而且把吴三桂留在京师的儿子吴应熊等人投入监狱。为了横扫清廷内部的妥协论调和表示自己平叛的决心，康熙帝又下令处死了吴三桂的儿子吴应熊、孙子吴世霖。这样，朝廷内部的思想得到了某种程度的统一，并使吴三桂在精神上受到一次沉重的打击。
三藩之乱爆发时，康熙帝年仅20岁。但是他的历史知识丰富，又熟读兵法，善于谋略，指挥得当。康熙在指挥过程中意识到，部队军纪存在问题，八旗兵攻破城池后，扰民滋事，掳掠妇女，这样下去，部队将失去民心。于是，康熙召集众将，申明纪律，下令归还军中有夫之妇，让城中许多被拆散的夫妻团圆。他知道三藩之乱虽然气势吓人，但只要打败了吴三桂，其他人均不在话下。所以，他制定了重点进攻吴三桂的战略，争取其他叛乱者中立、归降。如他反复争取叛乱的陕西提督王辅臣，稳定了西北战场的局面，粉碎了吴三桂打通西北的阴谋；他在军事进攻之余，又利用耿精忠与台湾郑氏集团之间的矛盾，招降了耿精忠；并乘势进军，迫使郑氏势力退出福建；到康熙十六年（1677年），尚可喜忧愤而死，尚之信也因与吴三桂矛盾重重，在清军的进逼下向清朝投降。
康熙帝在激烈的战争中，能够保持刚毅、果断、沉着、机智。他深得用兵之道与指挥之法。他指示领兵诸将：战争中要紧的是得民心，所以一定要“严禁军士侵扰百姓”。为了取得这场战争的胜利，他执行了罚先行于亲贵的做法，即对那些敢于玩忽职守、贻误军机、畏缩不前的败军之将，即使是皇亲国戚，也绝不宽贷。如他下诏公布了顺承郡王勒尔锦、简亲王喇布、贝勒尚善、察尼、鄂鼐、洞鄂等人坐失战机，收受贿赂的罪行，分别给予了处罚。他说：“若非朕运筹决策，命令水师取岳州，命令岳乐的江西军队进攻长沙，命令图海的陕西军速复平凉，后果几乎不堪设想。在一般人尚不可原谅，何况是王、贝勒这些皇亲国戚呢！”
吴三桂等人虽然一度掀起波澜，但是这些朝秦暮楚、气节丧尽的家伙是得不到拥护的。甚至有人作诗讽刺吴三桂说：“复楚未能先覆楚，帝秦何必又亡秦？丹心已为红颜改，青史难宽白发人！”这意思是说：“你不但没有恢复明朝，反倒是把明朝给灭亡了；你为了一个美人（指陈圆圆）而改变了丹心，历史是难以宽恕你这老头子的！”到康熙十七年（1678年）三月，在清军的步步紧逼下，吴三桂日暮途穷，在湖南衡阳称帝，国号“大周”，改元“昭武”，但几个月后就在内外交困、忧愤交加中死去。他的孙子吴世蟠即位后更是一天不如一天。康熙二十年（1681年），清军攻陷昆明，吴世蟠自杀。一场席卷十省、长达八年的大叛乱终于平息。
三藩之乱平定后，康熙帝采取一系列措施消除昔日的弊病。他下令在原来三藩控制的地区设立八旗兵驻防，将藩王的财产全部充官作为军饷，革除昔日的苛捐杂税，归还被三藩霸占的部分民田。这些措施不但加强了国家的统一，也促进了经济的发展。
（二）收复台湾