李自成在山海关一役战败和放弃京师的消息传出后，原来归降的明朝将领又纷纷反叛。李自成在五月中旬撤退到太原。此时，清军暂时停止了追击农民军，由于他们几乎瞬间占领了京师等大片区域，需要对此加以巩固，所以暂时放弃了对农民军的追击。这使李自成得到一个十分难得的短暂喘息机会，在太原住了十多天，稍微进行了休整。他留权将军陈永福率一万人马在太原固守，自己则南下平阳，随即回到西安。
在这短短两三个月的时间里，全国的形势发生了急剧的变化。清军迅速占领了京师及其周围大片区域，俨然成了中国的又一统治者，并且申明，自己的天下是从李自成手中夺得的，并不是从明朝手中夺得的。竟然还表示要为崇祯皇帝报仇。这一招十分奏效，明朝旧官员和许多士大夫在心理上得到了极大安慰和满足，因而迅速转变自己的态度，纷纷投靠到清廷麾下，使清廷很快在京师站稳了脚跟。
随着李自成主力的撤出，河北、山东一带很快丢弃。河南各地也随之效仿，纷纷反叛，李自成一边固守关中，一边极力争夺对河南、山西一带的控制权。七月李自成到达平阳后，重新布置兵力，对清军展开了全面进攻。九月，满族贵族在北方的统治日趋稳定，以为征服全国的时机已经成熟，便决定大兴兵事，兵分两路，一路向西摧毁大顺政权，一路向南摧毁南明小朝廷。
十月中旬，清军英亲王阿济格率领大批清军向陕西进军，准备从陕北向下，一举消灭西安的大顺政权。吴三桂、尚可喜为前锋，经宣府、大同等地进入陕北，沿途又收编了大量降兵，总兵力达到八万人。同时间发生了怀庆战役，豫亲王多铎率领的清军原打算进攻南明，此时改变计划，转而增援怀庆，随即也向陕西杀奔而至。降将孔有德、耿仲明是其前锋，直逼潼关。这样，西安的大顺政权就处于清兵的南北两路夹击之中，形势非常不利。
李自成得知清兵大举进攻陕北，因而决定集中力量加强陕北的防务。十二月，李自成亲自率领大军赴陕北增援。此时，驻守陕北的是李过、高一功部。李自成抵达洛川后得到消息，说多铎率领的清军正直逼潼关。李自成大为震惊，于是在洛川驻足不前，以等候事态的进一步发展，好决定下一步的策略。李自成在洛川滞留了十日，此时潼关的局势最为紧急。因此，李自成就改变了增援陕北的计划，而火速向潼关进军。从当时事态的全局而言，这个决定是正确的。因为潼关是陕西的大门，只要潼关不丢，局面就能够改观。只是来回奔波，耽误了许多时日，因而造成极大的被动。
而后，潼关大战开始。双方你来我往，拼杀得十分勇猛，都尽了全力。潼关一役，李自成的大顺军损失惨重。在潼关失守后，李自成已意识到，丢失关中已成定局，只是时间的问题而已。在返回到西安后，李自成决定立即放弃西安。
当李自成在西安撤出时，命令贺珍代替马科驻防汉中，马科在前年曾被张献忠的大西军击败过，退回到汉中，李自成在此部署，其用意也很清楚，就是想要贺珍接应李过和高一功，为北路军南下保留一条安全通道。此外，马科是明军降将，面对这一局面，李自成对马科不能不提防，因此就命贺珍取代他镇守汉中。李自成撤出西安，张献忠的大西军在三天后就发兵来抢夺汉中。所以，大顺军和大西军便在汉中再次发生冲突。大西军虽然在人数上占有绝对优势，但因为轻敌，中了贺珍的埋伏。大西军仓皇而逃，主帅艾能奇被俘，其余部队退回成都。这样，北路大顺军的南撤就有了一条安全通道。从这次冲突看来，大顺军与大西军的联合已经不可能了。这也正是导致这两大农民军相继被清军消灭的重要原因。
李自成首先向东南方向撤退，他们并没有直接从武关奔襄阳，而是绕道先进入河南，经淅川、内乡到邓州，再由邓州南下襄阳。当李自成抵达内乡时，曾作了短暂的停留。但由于清兵尾随而至，北路清军也直追而来，这种情况不允许在内乡久留，最后李自成就撤往邓州，由邓州再返到襄阳。
李自成在襄阳也没有停留很长时间，就转移到承天、荆州、德安一带。由于大顺政权在这一带的基础较好，因而许多州县仍处在其控制之下。李自成沿途收拢在这一带驻防的大顺军，使兵力得到一定的补充，实力有所加强。李自成将这些守御地方的大顺军收编起来，目的是扩大力量，一起南撤，以躲避和防御清兵的追赶。由阿济格率领的北路清军进军十分迅速。他的任务本来是进攻陕西，但他在内蒙一带征集马匹，耽误了时间，阿济格为此受到多尔衮的训斥，同时多铎攻破西安。这样，阿济格为了立功赎过，从进入陕北后就火速南下，分兵围攻榆林和延安，自己亲率主力南下追击李自成。而多铎率领的那支清军则回头去进攻南明。在阿济格的追击下，李自成几乎没有一丝喘息的机会。他意识到襄阳无法坚守，所以就将这里的守御兵也收编起来，一起南撤。在撤退过程中，他和阿济格率领的清军激战无数次，希望能扭转被动局面，但结果都是以失败告终，损失惨重。
当三月初李自成大军到达承天时，镇守武昌的左良玉曾向南京的福王政权紧急告急。李自成率大顺军抵达潜江，声称要攻打武昌，因此使得左良玉大为恐慌。在长期的角逐中，左良玉是逢李必败，几乎没有得到什么便宜，所以打心眼里害怕李自成。而对付张献忠他就显得特别有办法，几乎是逢张必胜。所以，张献忠也一直把左良玉当做劲敌，尽量避免与他发生摩擦，这也就成了左良玉的一个重要资本。在当时，左良玉的这支军队可以说是南明政权中最得宠的一支部队，有着相当强的战斗力。只是，当他一听到李自成率兵来夺取武昌的消息后，心里非常害怕。为了不与李自成发生正面冲突，他就以“清君侧”和救太子为旗号，率兵顺流东下，直逼南京。
当时在南京发生了“伪太子案”。有一个年轻人从北京到杭州，又到金华，说自己是死里逃生的崇祯皇帝的太子。如果是事实的话，他将是明朝皇统的正式继承人，南明政权就应该拥立他为皇帝。此时在南京即位的是福王朱由崧，年号弘光，史称南明福王政权。福王听说这件事后十分震惊，立即派人把这个年轻人带到南京，然后投入监狱，说他假冒太子，对他施以重刑，想把他害死。南明朝野上下对此事议论纷纷，多数大臣认为是假皇太子，少数大臣则不明确表示自己的态度，一些内侍则认为是真的，但慑于福王的威权而没有敢谏言的。但是，当时南京的市民多称其是真太子。这件事与“朋党之争”又掺和在一起，因而变得愈加复杂化，许多在外武将都扬言太子是真的。南明朝廷为这事特别伤脑筋，一时不敢把这个年轻人草率处死。这就给左良玉提供了一个起兵借口，以“奉太子密旨”诛杀权奸马士英为名，大举进兵，顺流东下，放弃了武昌城。一个月后，李自成的大顺军不费一兵一卒就进入武昌。由于当时阴雨连绵，道路泥泞不堪，大顺军中的大量随军家属，又以老弱病残居多，这给行军造成极大的困难。李自成原想在武昌休整一段时间，他甚至还在附近州县委任了大顺政权的官员。但是，由于清兵进军神速，李自成在武昌仅仅停留了两天，就顺流东下，向九江转移。
武昌地理位置十分重要，是个著名的军事重镇。李自成刚刚到达武昌时，他就想把武昌作为根据地，在这里据守，所以命令田见秀等率领农民军迎击尾随而至的清兵，只是很快便失败了，面对拥有如此强大攻势的清军，李自成意识到无法在武昌立足。为了尽快摆脱清军，他决定撤离武昌城。至于大顺军到底该撤往什么地方，就当时的形势而言有两条路，一是顺江东进，二是南下。李自成于是率领大顺军从武昌先东进九江。
当李自成率部队撤退到富池口时，清兵赶了上来，两军短兵相接，大顺军损失十分惨重。富池口毗邻九江西，是沿江军事要地。李自成在这次战斗中几乎没进行有效的抵抗就仓促撤往九江西。清兵依然马不停蹄地尾随在农民军身后，一点喘息的时间也不给，李自成不得不随之放弃九江西，转而向西南方向撤去。总体而言，大顺军自从撤出武昌以后，虽曾对清军进行过几次反击，但都是以失败告终，大将刘宗敏和军师宋献策也被清军俘获后杀掉。尽管如此，李自成从九江西转而向西南方向撤退，应该说还是有他的策略的。
九江地处湖北、江西和安徽三省交汇处，是当时著名的军事要地。左良玉抵达九江后没过多久，就由于伏惧、烦闷，引起旧病突发，“呕血数升”而死。他的儿子左梦庚接替左良玉之职带领其众，驻扎在九江东，此后攻城略地，很快占领了江西和安徽交界处的许多州县。李自成率领大顺军移师九江西后，不敢在此地久留，于是掉头南下，向江西和湖北交界地区转移。从此时的形势而言，李自成正处于被前后夹击的危险境地。当清兵到达后，左梦庚不仅没有对清军进行任何抵抗，反而携城投降了。
1646年夏天，中国政治舞台上的几大军事集团都云集在长江中下游，进行殊死的较量，而占绝对优势的则是清军。多铎统率的清军已在四月攻克扬州，史可法殉难，南明的福王政权已朝不保夕。李自成此时已处于十分被动的境地，他转向西南方向的通山县进击，企图打破这种被动局面。但由于李自成连遭败绩，无数船只都被清军夺走，部下也已经散亡过半。
李自成率部退到通山县东南的九宫山一带。此时正值盛夏季节，酷暑难耐，再加之疾病肆虐，农民军的士气尤为低落。此时最大的困难就是军饷的筹措问题，大批人马集中在这一小小山区，打粮特别困难，打粮的士兵还屡次遭到乡勇的袭击。有些人实在忍受不了，就偷偷地投降了清军。
阿济格率领清军尾随而至，对农民军展开了大规模围攻。此时李自成的部下已是士气不振，几乎已没有任何战斗力，连遭败绩。他的两个族叔被清军俘虏，养子张鼐的妻子也成了清军俘虏。跟随自己征战多年的大将也损失殆尽，这一切都极大地动摇了李自成的信心。
李自成率领几个随从越过九宫山岭时，遭到许多乡勇的袭击，最后他和随从被冲散。李自成独自一人来到小月山的牛脊岭，结果被乡勇程九伯等人打死。当时他们还不知道这个人是谁，后来才发现，这个被打死的人原来就是赫赫有名的闯王李自成。李自成的戎马一生到此就结束了，死时年仅41岁。至此，中国历史上硝烟弥漫的明末农民大起义也同时彻底退出了历史的舞台。
悠悠三百年，弹指一挥间。李自成及其将领们的革命精神将与世长存，永载史册。