（一）兵分两路，夺取定西
洪武二年十月，元大将王保保在得知明朝大将军徐达返回京师应天的消息后，又开始肆无忌惮地派兵南下骚扰明朝边境地区。十二月二十九日，王保保率兵袭击兰州，直抵城下。明朝兰州守将张温立即召集各部将官，对他们说：“如今敌众我寡，难以与之战。然元军远道而来，还不知道我军多寡，我军可在晚上偷袭之，挫杀敌人的锐气，敌人不退我们可以固守以待援兵。”当天晚上，张温就乘敌人新到，立足未稳，人疲马乏之机，集合城中兵马，悄悄打开城门，摸黑向敌军发起突然袭击。王保保虽然屡经征战，但是对张温的这种大胆举动还是没有充分的思想准备，因此在张温部队的猛烈冲击下，被打得狼狈不堪，纷纷退却。不过，王保保最终还是倚仗人多势众，抵住了张温的进攻。黎明时分，张温及时收兵回城。随后，王保保又率兵将兰州城重重包围起来。张温为了保存实力，坚守城头，不再出战。
驻守巩昌的明朝将领于光得知王保保兵围兰州的消息后，迅速率部赶来增援，结果在兰州城外马兰滩突然遇上了王保保的军队，于光不幸战败被俘。元兵将于光押到兰州城下，强迫他叫张温出城投降，不料于光却对城上守军大声喊道：“我不幸被执，公等坚守，徐总兵（指徐达）将大军行至矣！”元军大怒，将他杀害。城中守军听了于光的这番话后，士气高涨，守备更加坚固，而王保保又担心于光所言当真，徐达率大军前来自己不支，因此自兰州撤围而去。
洪武三年正月初三，由于王保保一再举兵南侵，成为西北的严重边患，在加上元顺帝及其幕僚北逃后还未被消灭，明太祖再次诏令右丞相、信国公徐达为征虏大将军、浙江行省平章李文忠为左副将军、都督冯胜为右副将军、御史大夫邓愈为左副副将军、汤和为右副副将军，命令他们率师北征沙漠，扫荡元朝残余。出征前，明太祖问徐达等道：“元主迟留塞外，王保保近以孤军犯我兰州，其志欲侥幸尺寸之利，不灭不已。今命卿等出师，当何先？”徐达等回答说：“王保保之寇边者，以元主犹在也。若以师直取元主，则王保保失势，可不战而降也。”但是，明太祖认为徐达等提出的方案不是很好，他命令徐达等兵分两路，一路由大将军徐达率领自潼关出西安，捣定西，以取王保保；另一路由左副将军李文忠率领，出居庸关，入沙漠，以追元主。这样使其彼此不能应援。徐达等表示赞同并即日起程北征。
与以往明显不同的是，徐达这次挂印出征，所率人马从一开始就被一分为二，他们不仅分工不同，而且是在两个相距甚远的区域同时作战。其中，西路军由徐达亲自指挥，主要任务是征讨屡犯西北地区的王保保；东路军主要任务则是追击逃居漠北的元朝旧主元顺帝。从当时的情况来看，明朝官兵两路同时出动，如果进军都比较顺利，或者其中一路能够率先取得决定性的胜利，则势必使元顺帝与王保保之间不能互相救援，大大增加明朝军队取得全面胜利的把握；倘若其中一路先行失利甚至溃败，则另一路必将遭到元军的全力反攻，从而面临更大的军事压力，不但难以取得理想的出征效果，而且有可能同样遭遇不测，最终导致战争的全面失败。正因如此，看似没有多大关联的两路官兵，实际上是生死相系的。
甘肃定西距离明朝京师路途遥远，道路崎岖，徐达费时两个多月，直到三月二十九日才率领西路军经潼关、西安，抵达定西州。就在徐达一路跋山涉水，马不停蹄地赶往西北的时候，王保保由于入侵兰州未得手，仍心有不甘，在洪武三年正月率兵夺取了定西州的西巉，并以此作为据点，四处掳掠定西及周边地区百姓。尽管王保保曾多次败在徐达手下，对徐达心存畏怯，但他依仗着自己手下的近十万兵马，下决心要与徐达一决雌雄。为此，他迅速退兵至地势更为险要的车道岘，抢占了有利的地形。不久，徐达率部离开安定城，进驻沈儿峪，派遣部将邓愈率兵马逼近王保保驻地，在敌人营垒附近一条深沟的另一侧安营扎寨。尔后，双方连战数日，难分胜负。但是，由于王保保是率部渡过黄河、跨越长城远道南侵，其粮草等物资供应困难，而他所驻之山区虽然地形复杂，易守难攻，却也难以外出掠取给养。而徐达在距车道岘不远的兰州、会宁等地都有驻兵，相当于本土作战，粮草、兵员等补给十分充足。如果双方的对峙局面持续下去，对王保保势必更加不利。王保保长年征战，自然清楚自己的处境，所以他在与徐达对阵拼杀的同时，企图出奇制胜，尽快击溃徐达，结束这场战争。
四月初八，王保保为了打破僵局，暗中派兵一千余名，从小路绕到徐达阵后，出其不意地向徐达部署在阵东南的兵营发动突然袭击。东南营官兵既疏于防范，又没有充分的思想准备，因此面对突如其来的敌人，顿时惊慌失措，乱成一团，主将左丞胡德济仓促之中更是不知如何进退。幸亏徐达在得报后亲自率兵赶来，杀退了来犯之敌，才不致酿成大祸。为了严肃军纪，徐达下令斩杀东南营指挥及将校数人示众，其余官兵均不敢有半点疏忽怠慢。第二天，徐达整兵再战，他身先士卒，在主帅徐达的带动下，明朝官兵无不争先恐后，奋勇冲杀，以一当十，冲进敌阵，大败王保保，俘获王保保将校士卒八万余名，缴获马匹一万五千余匹及大批骆驼、驴骡等牲畜。王保保仅带着妻子、儿子等数人仓皇北逃，在黄河中抱住河面上顺流漂浮的树木，勉强泅水渡过黄河，经宁夏直奔和林而去。
（二）解围兴元城，晋封魏国公
五月初一，徐达统领大军离开定西，向陕南进发，准备夺取尚在北元兵控制之下的兴元路（今陕西汉中市）。兵抵徽州（今甘肃徽县）后，徐达与都督冯胜、参政傅友德、左丞李思齐等一道，率领大队人马南下，直逼略阳（今陕西略阳县），生擒元略阳守臣。接着，徐达等又转出东南，占领了沔州（今陕西勉县），准备由此东攻兴元。与此同时，凤翔守将金兴旺则奉徐达之命迅速率部前往凤县，自北向南，通过天险连云栈，直趋兴元，以配合大军的行动。五月二十三日，元兴元守将在大军压境的形势下，被迫出城投降。徐达后命金兴旺等留守兴元，自己随即回师西安。
徐达在统兵离开定西，进取兴元的同时，又利用其军队大败王保保的声威，派遣部将邓愈率部前往吐蕃，加强了与吐蕃的联系。
洪武三年七月三十日，曾向明朝称臣的四川夏政权在将军吴友仁的统领下北侵陕西兴元，奉徐达之命留守该城的将领金兴旺派兵出击，打退了敌人的进攻。第二天，吴友仁又率兵来攻，金兴旺亲自带兵出城迎战。激战中，金兴旺的面部不幸被乱箭射中，流血不止，疼痛异常，但他毫不畏惧，拔出箭头后，继续坚持战斗。在他的带动和鼓舞下，明朝官兵奋勇杀敌，歼敌数百人。由于考虑到自己的守城官兵总共只有三千人，而吴友仁的军队多达三万人，继续硬拼下去于己无利，金兴旺一面下令收兵入城，保存实力，与敌人展开持久战，一面立即派人从小路赶赴宝鸡，求取援兵。正在西安休整的大将军徐达在得知兴元告急的消息后，亲自率军还驻益门镇（今陕西宝鸡市南），命令傅友德先率兵一千沿褒水南下，夜袭木槽关，进攻斗山寨。在夺取斗山寨后，傅友德又遵照徐达的吩咐，下令军中“人持十炬燃于山上”。围攻兴元城的吴友仁见到西北方上忽然升起的上万支火炬，以为明朝增援大军已经赶到，大惊失色，当晚就乘黑拔营，仓皇逃跑。兴元之围得以解除。
在徐达的西路军顺利击败王保保，并顺势招抚沿途吐蕃各部，解除兴元之围的同时，左副将军李文忠指挥的东路军也于洪武三年五月十六日顺利攻克应昌，抓获元顺帝嫡孙及其后妃、宫人并北元诸王和贵族数千人，并缴获宋、元两朝玉玺及大批珍贵的珠宝玉器，加上大批的骆驼、马匹、牛羊等牲口，东路军也获得了全胜。
洪武三年十月初六，明太祖下令征虏大将军徐达、左副将军李文忠等班师。同年十一月，徐达等班师回朝，朱元璋亲自到龙江迎接北伐将士。随后，大封功臣，徐达因功授开国辅运推诚宣力武臣，特晋光禄大夫、左柱国、太傅、中书右丞相参军国事，封魏国公，岁禄五千石，子孙世袭。
（三）首镇北塞，再讨北元