征和二年，卫太子因受到江充的诬陷而自杀，而燕王旦、广陵王胥又都很多过失。这时武帝已年老，他的宠妃钩弋宫赵捷伃有个男孩，武帝心里想让他继承皇位，命大臣辅助他。仔细观察众大臣，只有霍光能负此重任，可以把国家大事托付给他。武帝就叫黄门画工画了一幅周公抱着成主接受诸侯朝见的图画赐给霍光。后元二年春天，武帝出游五柞宫，得了重病，霍光流泪抽泣问道：“如果有了意外，该谁继承皇位?”武帝说：“你不明白上次图画的意思吗?立小儿子，你担当周公的职务。”武帝让霍光任大司马大将军，金日磾任车骑将军，加上太仆上官桀任左将军，搜粟都尉桑弘羊任御史大夫，都拜伏在卧室内的床下，接受遗诏辅佐少主。第二天，武帝逝世，太子继承天子的尊号，就是孝昭皇帝。昭帝年方八岁，国家大事全由霍光决断。武帝遗诏封霍光为博陆侯。
霍光为人沉着冷静、细致慎重，身高达七尺三寸，皮肤白皙，眉、眼分得很开，须髯很美。每次从下殿门进出，停顿、前进有固定的地方，郎仆射暗中做了标记一看，尺寸丝毫不差，他的资质本性端正就像这样。开始辅佐幼主，政令都由他亲自发出，天下人都想望他的风采。宫殿中曾出现过怪异的现象，一夜间大臣们互相惊扰，霍光召来符玺郎要玺，郎官不肯交给霍光。霍光想夺玺，郎官手按着剑把说：“臣子的头可以得到，国玺你不能得到!”霍光很赞赏他的忠义。第二天，下诏提升这位郎官官阶两级。老百姓没有不称颂霍光的。
霍光跟左将军上官桀是缔结婚姻的亲家，霍光的长女是上官桀儿子上官安的妻子，有个女儿年纪跟昭帝正相配，上官桀依靠昭帝的大姊鄂邑盖主把上官安的女儿送进后宫成了捷伃，几个月以后立为皇后。父亲上官安当上了票骑将军，封桑乐侯。霍光有时休息沐浴离开朝廷，上官桀往往进宫代替霍光决定政务。上官桀父子位尊权盛以后，颇感长公主的恩德。公主私生活不太检点，宠幸河间郡的丁外人。上官桀、上官安想替丁外人求个封爵，希望按照国家以列侯匹配公主的惯例，霍光不同意。又为丁外人求光禄大夫之职，想让他能得到皇帝召见，也不同意。长公主为此对霍光大为怨恨。而上官桀、上官安多次为丁外人求官爵不能得到，也感到惭愧。在武帝时，上官桀已经是九卿，官位在霍光之上。现在父子又都是将军，有椒房中宫的关系可以倚重，皇后是上官安的亲生女儿，霍光是她的外祖父，却只管对朝廷里的事搞专制，从此跟霍光争起权来。
燕王旦自以为是昭帝兄长，常怀着怨意。再说御史大夫桑弘羊建立了酒的官买制度，垄断了盐、铁的生产，为国家增加了财政收入，自以为功高，想为儿子兄弟弄个官做，也怨恨霍光。于是盖主、上官桀、上官安和桑弘羊都和燕王旦勾结密谋，叫人冒充替燕王上书，说霍光外出聚集郎官和羽林骑练乐，在路上称“”出发前安排宫中太官先行；又提到苏武过去出使匈奴，被扣留了二十年不投降，回来了做了典属国，而大将军部下长史杨敞没立功就当了搜粟都尉；又擅自增调将军府的校尉；霍光专权，想怎样就怎样，恐怕有些不正常，臣子但愿缴回符玺，进宫参加值宿警卫，观察奸臣有什么事变。他乘霍光休假的日子上书。上官桀想通过昭帝把这事批复下来，桑弘羊就可以跟其他大臣一起把霍光抓起来送走。奏书送上去，昭帝不肯批复。
第二天早上，霍光听说这件事，停留在画室中不进宫。昭帝问：“大将军在哪里?”左将军上官桀回答：“因为燕王告发他的罪状，所以不敢进来。”昭帝下诏召大将军。霍光进宫，除下将军冠叩头自责，昭帝说：“将军戴上冠。我知道这奏书是假的，将军无罪。”霍光说：“陛下怎么知道的?’”昭帝说：“将军到广明亭去，召集郎官部属罢了。调校尉到现在不到十天，燕王怎么能知道呢?况且将军要干坏事，并不需要校尉。”当时昭帝才十四岁，尚书和左右的入都感到惊讶，而上奏书的人果然失踪了，追捕得很紧。上官桀等人害怕了，对昭帝说：“小事不值得追究。”昭帝不听。
这以后上官桀的党羽有说霍光坏话的，昭帝就发怒说：“大将军是忠臣，先帝嘱托他辅佐我的，有谁敢诽谤就办他的罪。”从此上官桀等人不敢再讲了，就计划让长公主摆宴席请霍光，埋伏兵士击杀他，乘机废昭帝，迎立燕王做天子。事情被发觉，霍光全部诛灭了上官桀、上官安、桑弘羊、丁外人的宗族。燕王、盖主都自杀了。霍光威震海内。昭帝年满二十举行冠礼以后，就把政事委托给霍光，共十三年，百姓衣丰食足，四夷归顺服从。
元平元年，昭帝故世，没有后代。武帝六个儿子只剩广陵王刘胥还在，众大臣议论立谁为帝，都主张广陵王。广陵王本来因为行为有失道义，不为武帝所重用。霍光内心感到不妥当。有郎官上奏书说：“周太王不立长子太伯而立幼子王季，周文王舍弃伯邑考而立武王，只在于适当，即使废长立幼也是可以的。广陵王不能承继宗庙。”这话符合霍光心意。霍光把他的奏书拿给丞相杨敞等看，提拔郎官做九江太守，当天接受皇太后的诏令，派遣代理大鸿胪、少府史乐成，宗正刘德，光禄大夫丙吉，中郎将利汉迎接昌邑王刘贺。