第一次世界大战爆发后，1939年11月，美国国会通过《新中立法》，取消了武器禁运条款，允许各国自行购买、载运武器。次年7月，日本近卫文麿第二次组阁，正式提出建立“大东亚共荣圈”的侵略计划；9月2日，英美签订了以美国驱逐舰交换英国基地的联防协定。
武汉会战结束后，日军为了巩固武汉外围，决心消灭第五战区主力。1940年4月，日军集结兵力，向湖北的枣阳、宜昌地区发动了进攻，中日双方于1940年5、6月间展开了一场激战——枣宜会战。
1940年4月中旬，日军将兵力陆续集结于信阳、随县、钟祥等地区。5月1日，日军兵分三路沿襄河北上，企图以随县的中路军吸引中国军队主力，对枣阳形成合围之势，将中国军队围歼于枣阳。
日军进展很快，信阳日军于5月5日攻占桐柏，7日又攻占了唐河县城，并开始南折进攻枣阳。钟祥日军在飞机、坦克的掩护下北上向黄家集一带进犯，中国守军在日军炮火的猛烈轰击下，伤亡很重。随县日军也于5月5日攻陷高城，继而向枣阳以东的唐县镇进犯。8日，日军占领枣阳，完成了对枣阳的包围。
但是，此时中国第五战区主力已经转移到了日军的包围圈之外，反过来将日军包围于枣阳。5月10日，中国军队开始向枣阳反攻。第2、31集团军和92师由北向南，第29、33集团军由南向北，第39集团军和75师由西向东，第54师由东向西猛烈攻击日军，收复许多失地，并将日军包围于襄东地区。至11日，日军伤亡惨重，陆续向枣阳东南撤退。中国军队乘胜追击，一度收复枣阳、信阳等地。
当日军向东南撤退时，第33集团军总司令张自忠亲自率领74师2个团和33集团军直属特务营从襄河西岸截击日军，在枣阳南瓜店将日军截为两段。经过一昼夜的激战，歼灭日军1000多人。后来，得知日军第十三师团企图向南逃窜，张自忠又马上命所属第38、第179师向田家集、长寿店方向追击。14日，张自忠率部将日军包围在方家集，与日军展开肉搏战，最终攻占方家集，全歼此处日军。同时，张自忠部第38师、第179师也正在新街—带与日军激战。这时，已经南撤的日军又来救援被困日军，向张自忠部发动一次又一次攻击，张自忠率领不足3000人的部队与数倍于自己的日军拼死激战，一次次击退日军的进攻。为了节省弹药，与日军展开肉搏战。随着日军援兵的不断增多，14日晚，张自忠被迫率部向南瓜店附近转移。16日上午，他们被日军包围于杏儿山，张自忠率部死守阵地，官兵们也个个奋勇当先，拼死杀敌，终因寡不敌众，全部壮烈牺牲。至此，囊东战斗便告一段落。
日军进行休整后，又向宜昌方向进攻。31日，日军第三、第三十九师团占领了襄阳。而后，日军从襄阳南下向荆门、当阳、宜昌进攻。中国第五战区第2、第31集团军则从襄阳一路追杀日军，相继收复了襄阳、宜城，并到达荆门、当阳以北地区。6月12日，日军攻占了宜昌，中国军队随即追至宜昌附近，并在宜昌以北对日军形成包围之势。6月17日，中国军队对宜昌发动反攻，并一度收复了宜昌。后日军又增兵宜昌地区，宜昌再次被日军攻占。中日双方在当阳、宜昌、江陵、信阳一线形成对峙，枣宜会战结束。
枣宜会战，历时1个多月，中国军队歼灭日军2万多人。中国军队虽然伤亡也较多，但日军在此战中始终没能找到第五战区主力，也未能解除第五战区对武汉的威胁。