费米根据泡利不相容原理，于1925～1926年与英国物理学家狄拉克各自导出量子统计中的“费米—狄拉克统计”。1934年，费米开始了史无前例的关于中子引起的核反应的研究，提出热中子的扩散理论。他在用中子轰击铀原子的核反应实验中，得到了一种“新元素”。当时他把这种元素起名为“超铀”元素，首创了β衰变的定量理论，为原子能研究奠定了重要的理论基础。
在一开始用中子轰击原子核实验时，费米自己动手制成了粗糙的盖革计数器，然后叫人准备了一个以钋蒸发入铍这种形式的中子放射源，但是由于放射出的中子较少，该实验未取得进展。于是，费米改用氡气作中子源。经计算，这个放射源每秒钟可以提供10万个中子。他打算把周期表上绝大部分元素都辐照一遍。他从最轻的元素依次开始实验。他独自一个人先辐照水，这样就同时试验了氢和氧，然后又试验了锂、铍、硼和碳，但未能使它们具有放射性。但费米并不气馁，他又试验了氟化钙。经过几分钟的辐射后，他立即将氟化钙移到计数器附近，计数器刚开始跳动加快，以后很快慢了下来，约到10秒钟时减到一半。不久，他又试验了铝，同样取得了成功，不过测得的半衰期为12分钟，与约里奥夫妇的发现（半衰期约为3分钟）不一致。为了将实验工作继续下去，他找了几个助手帮忙，最后基本上把周期表上所有的元素都试了一遍。费米对观察的结果进行了总结，发现氢元素一般放出一个质子或一个α粒子而嬗变为更轻的元素。如铁经中子轰击后变成了具有放射性的锰。但是原子核四周的电屏障既阻碍粒子的进入，又阻碍它的排出，而且这道屏障随着原子序数的增大而强度加大。因此，重元素不是变轻而是变得更重：它们捕获了轰击它们的中子，放射出γ射线以去掉中子的结合能，这样由于增加了质量而未增加或减少电荷，就成为比它们自己更重一点的同位素。经过一段延缓时间，这种同位素放射出β射线而衰变为一种新元素，其在元素周期表上的位置比不放射β射线时的位置后移了一位，因为原子核中增加了一个正电荷，现在的原子序数为原来的原子序数加一。
费米到最后用铀做实验。他们用氡放射源照硝酸铀，结果发现其产物有几种不同的“半衰期”：一种是1分钟左右，一种是13分钟左右，还有尚未确切测定的更长的半衰期。所有这几种产物都放射出β粒子。而放射出β粒子的元素的原子序数都应加一。看起来嬗变可沿着周期表向上发展到尚未为人所知的人造元素的新领域中去证实这一惊人的可能性，费米需要用化学分离法来证明中子轰击产生了比铀更重的元素。1分钟半衰期过短，难以进行研究。因此，他集中力量于那半衰期为13分钟的物质。他和助手经过一系列化学试验证明了这种物质不是已知的重元素，如镤（91）（括号内数字表示原子序数，下同）、钍（90）、锕（89）、镭（88）、铋（83），也不是铅（82）。他推测可能得到第93号元素，并把这种可能性报告给《自然》杂志：“由于已经证实这种半衰期为13分钟的物质不是很多种重元素，可以设想这个元素的原子序数或许大于92的可能性。”
费米花了四年时间完成了西拉德称之为“令人厌烦”的工作。尽管西拉德取得了世人瞩目的成就，但却没有弄清铀经过氡照射后的产物到底是什么，结果错过了发现核裂变的机会。
科学研究中有人错失机会就有人会抓住机遇。费米实验小组在用中子轰击银的实验中发现：他们把银圆柱筒放在实验室中不同的地点则产生不同的放射性。中子源在木桌上辐照银会比在大理石桌上辐照银得到的放射性强得多。费米觉得这是一个值得研究的现象，就决定亲自动手。那一天，费米忽然觉得该试验一下在入射中子前面放入铅会产生什么样的效应。但到开始放的时候，他又改变了主意，将一块石蜡放在原来打算放铅的位置上。结果奇迹出现了，产生的放射性强度剧增。显然，这种强烈的放射性是由于产生放射性的辐射为石蜡所过滤造成的。但如何解释这一现象呢？费米陷入了深深的思索。几个小时后，他想出了答案：是中子同石蜡中的氢核发生碰撞，使中子的速度减慢下来。过去大家一直认为，用速度快的中子轰击原子核更好一些，因为速度快的质子和α粒子一向是更好的，但是这种类推忽略了中子特有的中性。一个带正电荷的粒子需要能量来推动它穿过原子的电屏障，一个中子则不需要。事实是中子减慢，使它在其核附近有更多的时间，这就更易于被核捕获。
又经过一系列实验证实，有些元素，如硅、锌、磷等似乎不受慢中子的影响，而铜、碘、铝等则受其影响。于是费米决定重新做中子轰击每个元素的试验，看看慢中子的轰击是否会产生不同的蜕变产物。1938年，费米由于对中子轰击原子核的研究及发现与此有关的慢中子所致的核反应而获诺贝尔物理奖。
事实上费米得到的并不是“超铀”元素。1939年费米到了美国。当时德国科学家哈恩与斯特拉斯曼用化学方法检验了费米的实验，发现用中子轰击铀原子，只能得到地球上已存在的钡。从费米的错误结论出发，竟然得到一个意想不到的惊人成就。因为钡的重量略高于铀的一半，这是无法用“原子核的‘裂变’”理论解释的。因此，哈恩与斯特拉斯曼便大胆地提出一种新设想，认为铀原子核受到中子的轰击后，不是“衰变”，而是“分裂为大致相等的两个中等质量的原子”。这就是著名的“裂变理论”。
当费米得知核裂变诞生时，马上从外地返回哥伦比亚大学，一头扎进物理实验室。他用精密细致的实验验证了“裂变理论”的正确性，并致力于研究裂变的“链式反应”，进而建立了一整套“链式反应”的基本概念和基础理论。
费米为人类科学的发展做出了不朽的贡献。铀核反应的实验成功及其基础理论的产生，为后来原子弹的试制成功提供了有力的实验基础和可靠的理论依据。这一重大成果，打开了长期封闭的原子核能宝库的巨锁，为人类找到了取之不尽、用之不竭的新能源宝藏。由于取得如此巨大的成就，费米成为原子能事业的先驱，成为世界上最有声望的科学家之一。
费米仍然沉湎于它的实验研究，有人认为费米辐照铀时所产生的是镤，而不是新的铀后元素。费米也认为这的确需要做进一步的实验来证实。德国威廉大帝化学研究所的哈恩和梅特涅于1917年发现了镤。他们了解它的化学特性，因此觉得自己有资格重复费米做过的轰击铀的实验。在柏林和巴黎，研究者发现，经过辐照的铀有许多不同的半衰期，这实在令人感到迷惑不解；哈恩认为他比世界上任何人更适合进行这种微妙的放射性化学实验。
1935年，哈恩和梅特涅一同寻找中子轰击铀的所有产物。到1938年初，被他们发现的不少于10种半衰期不同的放射性活动。他们假定这些物质是铀的同位素或铀后元素。哈恩对这些化学变化很感兴趣，没有注意到能量的变化，而梅特涅发现产生这些新元素所放出的能量巨大，而且越来越无法解释。
1938年7月，梅特涅逃往荷兰避难，后来来到哥本哈根。玻尔接待了他，并安排了他的工作。于是用中子轰击铀的实验只能由哈恩和他的助手斯特拉斯曼来做。哈恩和助手成功地找到了不少于16种不同的放射性物质。他们使用钡作载体将它们进行分离，找到了三种过去从来没有发现而他们相信是镭的同位素的产物，但几乎所有的核物理学家对这种可能都表示怀疑。
1938年12月，哈恩感到非常困惑：“镭的同位素”表现得极为奇特，化学性质和钡一样，无法与钡分离开来。他们采用了各种途径，几乎将所有东西都从钡分离出来了，唯独不能将“镭的同位素”与钡分开。现在他们开始相信所谓“镭的同位素”就是钡。哈恩把这一结论告诉了在丹麦的梅特涅，他非常吃惊，不过他并没有否定这种可能性。
哈恩为了证实“镭的同位素”就是钡，他不停地做实验，从放射性物质的衰变产物中分离出了镧（57号元素）。他是由钡（56号元素）通过β衰变转化来的，这就更加肯定了受中子轰击后铀原子核分裂了，转化成钡和其他物质。1944年，哈恩因发现重原子核而获诺贝尔物理奖。
玻尔得知这一结论后，一下子就领悟了问题的实质：原子核分裂了。1939年1月，玻尔到美国华盛顿参加一个物理学会议。在会上，他宣布了物理学这一最新发现，整个世界为之震惊，许多著名的物理学家对裂变的结论感到不可思议。
哈恩与另一位德国物理学家弗里茨·斯特拉斯曼合作，又开始向新的研究进军。1938年末，当他们用一种慢中子来轰击铀核时，竟出人意料地发生了一种异乎寻常的情况：反应不仅迅速强烈、释放出很高的能量，而且铀核分裂成为一些原子序数小得多的、更轻的物质成分。刚开始哈奥本海默恩虽然意识到这不是一般的放射性嬗变，但也不敢肯定这就是裂变。他把实验结果和自己的想法写信告诉了梅特涅，却得到了他的有力支持。她在复信中明确指出：“这种现象可能就是我们当初曾设想过的铀核的一种分裂。”后来，哈恩经过多次试验验证，终于肯定了这种反应就是铀-235的裂变。
奥本海默一开始认为这是不可能的，在看过示波器上显示的原子裂变后的能量释放的波形后，他立即改变了看法，不仅确认这是事实，而且还确定在反应中有些中子可能会放射出来，从而可以制造炸弹，产生动力。这一切都是在几分钟之内说出来的，而且都是正确的，可见他的头脑反应特别快。大约一个星期后，在奥本海默办公室的黑板上，就出现了一幅画得很概略的炸弹草图。无独有偶，费米也做了同样的推测。有一天，他望着狭长的曼哈顿岛将手握成一个拳头，自言自语地说，“只要像这样一颗小炸弹，这一切都会消失得无影无踪。”
核裂变意义不仅在于中子可以把一个重核打破，更重要的是在中子打破重核的过程中能释放出能量。核裂变的发现是释放原子能的一声春雷。在此之前，人们对原子核裂变释放能量一直持怀疑态度。而铀核裂变的发现，当时就被认为“以这项发现为基础的科学成就是十分惊人的，那是因为它是在没有任何理论指导的情况下用纯化学的方法取得的。”