1953年4月25日，两位年轻科学家沃森和克里克的一篇重要论文——“核酸的分子结构——脱氧核糖核酸的结构”刊登在英国最权威的科学杂志《自然》里。他们在论文中宣布，他们已经发现了生物大分子脱氧核糖核酸即DNA分子的双螺旋结构。一个DNA分子有两条核苷酸链，这两条链以一定的间距平行地围绕同一根轴盘旋，形成右旋的双链螺旋体。这种结构与DNA的复制、转录及遗传信息传递都有密切关系，具有重要的生物学意义。沃森和克里克的发现，在分子水平上揭开了遗传现象的微观本质，开辟了生物遗传学的新纪元，从此分子生物学和分子遗传学诞生了。这项发现是20世纪生命科学乃至整个现代科学的最重要研究成果之一，1962年，他们因这一发现而分享了诺贝尔医学和生理学奖金。
1944年，奥地利著名物理学家薛定谔发表了一篇演讲，在演讲中，他试图用热力学、量子力学等理论来解释生命现象的本质，引进了非周期性晶体、负熵、密码、传递、量子跃迁式的突变等一系列概念，说明有机体的物质结构、生命活动的维持和延续、生命的遗传和变异等问题，开拓了研究生命现象的某些新途径。薛定谔的演讲稿在1944年出版，书名是《生命是什么》，副题是“活细胞的物理学观”。书中强调，自然界的一切规律都符合统计物理学定律，遗传物质是一种有机大分子，遗传性状以密码形式通过染色体而遗传等设想，对生物遗传学的发展起了重要作用。这本书在西方科学界负有盛名，影响颇大，被称为“唤起生物学革命的小册子”。它影响了一大批物理学家转而投身于生物学研究，并对分子生物学发展做出杰出贡献。沃森、克里克和威尔金斯都读过《生命是什么》一书，沃森说，正是这本书使他走向基因秘密的发现之路。
20世纪初期，生物学家已经研究清楚，生物体性状由基因决定，基因即是遗传物质，基因在细胞核的染色体内，染色体由蛋白质、脱氧核糖核酸DNA和少量核糖核酸RNA组成。
当时，在攻克DNA结构之谜的科学竞赛中，有五位科学家名列前茅。一位是美国加州理工学院的鲍林，他是著名的化学家，因发现蛋白质分子的α螺旋结构而蜚声国际科学界；两位英国结晶学家威尔金斯和年轻的女学者富兰克林，他们用第一流的X射线结晶学技术，拍摄了很多精彩的DNA分子X射线衍射图，以此直接分析DNA分子结构；还有两位就是美国生物学家沃森和英国物理学家克里克，论专业知识和专业技术比不上鲍林和威尔金斯、富兰克林，然而，他们选择了恰当的方法，即用建构模型来探索DNA的结构，同时以X射线衍射图谱作为参照和验证。沃森说：“特别重要的是我们认真讨论了鲍林是怎样发现蛋白质分子α螺旋的，我们发现螺旋并不是仅仅靠研究X射线衍射图谱，相反的，其主要方法是探讨原子之间的相互关系。”他不用纸和笔，主要工具是一组分子模型，这些模型从表面上看与学龄前儿童的玩具非常相似。为什么我们不能用同样的方法解决DNA分子问题呢！我们只要制作一组分子模型，动手摆弄起来就行了。
1949年，克里克在剑桥大学卡文迪许实验室的医学科学研究院分子生物学研究室。此时，克里克的密友威尔金斯已经在DNA分子X射线衍射研究中取得很多宝贵资料。1950年，沃森在美国印第安纳大学获动物学哲学博士学位，同年9月，他去丹麦哥本哈根学习生物化学，1951年5月沃森在意大利那不勒斯的一次生物学会议上见到威尔金斯，听到威尔金斯关于DNA分子X射线衍射分析报告，第一次看到DNA结构的X射线衍射照片，促使沃森决心向核酸结构进军。同年8月沃森到达英国，10月正式到克里克所在的分子生物学研究室工作，从此他们并肩作战，经过两个月的实验研究活动，沃森为克里克的科学思想敏锐和对青年科学家的吸引力所折服。
在沃森写给德尔布鲁克的信里曾这样赞扬克里克：“克里克无疑是我过去从未接触过的最生气勃勃的人，也是我过去从未见到过最像鲍林的人，事实上他看上去极像鲍林。他总是不停地说话和思考，自从我和他在一起以后，我发现自己也处在高度兴奋之中，他把许多优异的年轻科学家都吸引到自己的周围。”从此两人紧密合作，共同为探索DNA分子结构而刻苦钻研。
威尔金斯和富兰克林所拍摄的DNA分子X射线衍射照片表明，DNA分子由几个糖一磷酸骨架所组成。但这些骨架如何结合到一起呢，结合力是化学键还是氢键，四种碱基配对是同配还是异配，克里克请剑桥的青年数学家格里菲思计算得出结论，碱基是不相似的配对，彼此之间以弱的吸引力氢键相结合。下一个问题是碱基的数量关系如何。实际上，早在1950年，美籍奥地利生物化学家查哥夫就公开发表过有关的数据，“在迄今为止所有已经检验过的各种DNA中，总的嘌呤和总的嘧啶分子数比值，还有腺嘌呤和胸腺嘧啶的分子数比值与鸟嘌呤和胞嘧啶的分子数比值，都与1相去不远。”然而沃森和克里克并未看过这篇文献。直到1952年6月，查哥夫访问他俩的实验室后，二人才知道这些数据。格里菲思的计算结果与查哥夫的数据惊人的一致，这就是DNA分子可能为1∶1的不相似碱基配对。克里克意识到这一点是非常重要的，因为这能解释DNA分子结合在一起和DNA分子能自我复制。
组成DNA分子的原料堆砌联结在一起构成什么形状呢？起初，沃森和克里克曾经想象是直线排列，1951年看到鲍林发表多肽分子的α螺旋结构，两人决定把DNA分子也看成螺旋形。
螺旋究竟由几股核苷酸链组成呢？沃森和克里克主张三股螺旋，威尔金斯则主张单股螺旋。他们三人经常讨论DNA分子结构的问题，然而却没有选中双螺旋结构。
沃森与克里克用废弃不用的蛋白质分子结构模型材料制成一个DNA分子三螺旋模型，他们兴高采烈地把消息告诉威尔金斯所在的DNA小组，以为DNA分子结构已经找到，大功告成。第二天威尔金斯和富兰克林来看他们，立即发现他们对实验数据理解错了，三股螺旋模型便被否定了。从此，沃森和克里克情绪一度低落，沃森回去继续研究烟草花叶病毒，克里克则回去继续研究蛋白质。然而他们对建立DNA分子结构模型，仍然保持很大的兴趣，并且频繁地与各方面学者接触。
不久，鲍林在美国建立起DNA分子结构模型，沃森和克里克知道这个消息后紧张起来，立刻又加紧工作。这次沃森建立起一个双螺旋模型，糖一磷酸骨架在外，碱基在里，表面看来似乎已接近最后成功，但在配对碱基时却错误地坚持同配原则。
1953年2月19日，沃森的双螺旋同配模型已经成功，但同室工作的美国结晶学家多诺休指出，他们采用的鸟嘌呤与胸腺嘧啶的互变异构体搞错了。沃森旁引达维生《核酸的生物化学》书中的观点，坚持自己的观点是正确的。多诺休坦率地指出，教科书中列举的烯醇式在化学上很少见，正确的应该是酮式。由于多诺休是鲍林的老同事，长期从事有机物晶体结构研究，他的意见中肯、正确，还是具有权威性的，沃森采纳了酮式结构，进行重新调整，建立正确的双螺旋模型。