此后，还有更多的东林党人被罢官，被下大狱，被充军，被杀害。正直的官员在朝中没有立锥之地，举朝上下无不是阉党的势力。但物极必反，就在魏忠贤的权势达到登峰造极的时候，熹宗病逝，思宗崇祯即位。为巩固皇权，崇祯皇帝罢免了魏忠贤，阉党受到打击，阉党内部人人自危，于是相互攻击以图自保。墙倒众人推，魏忠贤一下子又变成了过街老鼠。魏忠贤深知自己难免一死，于是自缢而亡，客氏也在后宫中被鞭笞而死，东林党人得到平反。但是，明朝的局势，已经是江河日下了。
悲情崇祯帝
天启六年（1626）八月，贪玩的明熹宗来到西苑，和小太监划着船在水上嬉戏，忽然刮起一阵大风，船被掀翻，熹宗和同船的两个太监都落入水中。两个太监都被淹死了，熹宗虽然幸而获救，但因此落下病根，身体每况愈下。到天启七年（1627）夏天，熹宗病危，八月去世，年仅二十三岁。根据熹宗遗诏，由皇五弟信王朱由检即位，第二年改为崇祯元年，他就是明朝最后一位皇帝明思宗。
朱由检继位时只有十七岁，他是一位很有政治抱负的人。他想凭借自己的一腔热血，力挽狂澜，重建辉煌。崇祯帝即位后做的第一件大事就是铲除阉党。崇祯刚刚入住皇宫后，发现朝野遍布魏忠贤的党徒。他不敢吃宫中的东西，生怕自己有一天会不明不白地死去；晚上则让宫中彻夜点着蜡烛，以提防刺客。这种受到威胁的感觉日益强烈，但崇祯帝表现出极大的忍耐力。开始，崇祯依然重用魏忠贤，暗中却不动声色地渐渐地剪掉他的党羽，更换宫中宦官，逐步孤立魏忠贤。一待时机成熟，立即开始搜捕。魏忠贤得到崇祯要逮捕他的消息后，知道自己将没有好下场，当晚就上了吊。崇祯还下令将他碎尸万段，把他的头挂在河间府。崇祯还以坚决的态度，为东林党人平冤昭雪，将绝大多数阉党成员列入逆案名单，将《钦定逆案》颁布天下，以魏忠贤为首的二百六十多人被斩、被充军或被革职。此举赢得了朝野人士一片拥护，展示了这位青年皇帝的决心和果敢，令人刮目相看，一时被呼为“明主”。
铲除阉党后，崇祯帝将朝中大权重新掌握到自己的手中，开始了他的励精图治。为了弥补清除阉党后的空缺，急需选用得力的人才。崇祯帝很重视任用有实际才能、精明能干的人。亲自征点南京吏部侍郎钱龙锡、礼部尚书来宗道、礼部侍郎李标等进入内阁。这些人大多是东林党人，都能尽心办事。此外，崇祯帝还常常破格提拔，例如将刘之伦从庶吉士一下子就提拔为兵部右侍郎。他还起用了天启年间战功赫赫的袁崇焕，任命袁崇焕为兵部尚书，督师蓟辽，并向他征求安定辽东的方略。袁崇焕详细地阐述了自己的策略，说如果朝廷支持并将大权下放给他，五年之内他就可以恢复辽东。崇祯听后十分高兴，立即答应了袁崇焕的所有要求，还赐他一柄尚方宝剑。袁崇焕则不负众望，积极布防，很快就有了成效。崇祯初年，这一系列的措施使明朝的内政外交都有了起色。
国势的好转只如昙花一现。年轻气盛的崇祯面对复杂的局面，急于求成，急功近利，处理政事常常采取头痛医头，脚痛医脚的做法。但世上之事，往往欲速则不达，操之过急，只能把事情搞得更糟。加上他刚愎自用，虚荣心极强，听不得反对意见，而且性情多疑，一遇到解决不了的难题就迁怒于文武百官，责备他们没有尽职尽责，并处以极其严酷的刑罚，或者罢官，或者下狱、杀头、充军。所以，真正的人才，在他手下大都不能充分发挥作用。比如对待袁崇焕，本来已经给了他自由行使职权的尚方宝剑。但崇祯二年（1629）十月，当皇太极率精兵十万避开袁崇焕的把守，绕道蒙古进入长城，深感袁崇焕是一大劲旅，就使用反间计声称与袁崇焕早有密约，将在京城之下会盟。崇祯就信以为真，以“叛变投敌”、“谋反朝廷”之罪将袁崇焕处死。而且，还感叹朝臣不足以为信。对文武百官的不信任，使得崇祯又越来越重用亲信宦官。但宦官大多是拍马逢迎、没有真才实学的势利小人，在最凶险的时候都背叛了他。
崇祯二年十一月，清兵再次南下，崇祯帝将大批太监派去监军、守城，甚至去督察钱粮税务、司法等政务。但因有阉党的前车之鉴，崇祯对宦官也是用了罢，罢了用。他对朝臣固然已经失去信任，重用宦官又使得国事变得越来越糟，而崇祯帝就在这样一种反反复复、忙忙碌碌、焦躁不安中度日。
崇祯三年（1630）前后，张献忠、李自成纷纷起义建立政权，声势日渐浩大。自袁崇焕被杀后，朝中也再难以找到一个能力敌后金侵扰的大将。崇祯九年（1636），皇太极称帝，改后金为“清”，长驱直入，深入内地。明朝内忧外患，每况愈下。崇祯十五年（1642）二月，清兵攻克松山。崇祯十七年（1644）三月，李自成率大军围攻北京，而京城守卫非常空虚。崇祯帝病急乱投医，又是下“罪己诏”，承认自己治理国家的过失，又是征集天下军队到北京勤王，还要求王公大臣、外戚权贵捐献家财做军饷，组织抵抗，可是都得不到积极响应。外戚周奎有几十万两金子的家财，却装穷说没钱。崇祯帝亲自出面，他才答应捐二万两。
崇祯帝又把管理宫门和各城门防守的军权，都委托给亲信的太监。可是这些太监只知作威作福，并不真心帮他办事，反而打击了一些真心为国的将军、大臣的努力。崇祯帝要人没人，要兵没兵，要钱没钱，要粮没粮，连找个出主意、商量对策的人都没有，真正到了孤家寡人的地步。有一次在朝堂上，他连问了好几件事，都没有一个大臣应声，他气得大骂：“我不是亡国的君主，你们都是亡国的臣子。”怒气冲冲回到后宫。
三月十九日，守城太监曹化淳打开了城门，放农民军入城，李自成骑着高头大马，威风凛凛地进入紫禁城。穷苦百姓热烈欢迎农民军的到来。
崇祯帝知道农民军进城了，而得到消息的官员、太监也早已跑得不知去向，只有太监王承恩还跟着他。眼见大势已去，他先是逼皇后上了吊，又亲手砍下十五岁公主的手臂，然后在王承恩的陪同下，来到紫禁城北面的万岁山（又名煤山、景山）寿皇亭下，与王承恩双双上吊自杀了，时年三十四岁。而统治中国二百七十七年的明朝，就此灭亡。
闯王进京
明朝万历以后，朝政日益腐败，大地主疯狂地进行土地兼并，农民破产，加上天灾不断，百姓生活无以为生。特别是地处偏僻的陕西地区，灾荒严重，但官吏不仅不想办法赈济，反而变本加厉地征收租赋，鱼肉百姓，终于逼得饥民造反。天启七年（1627）三月，澄城的饥民冲进县衙，杀死县官。崇祯元年（1628）十一月，高迎祥在安塞聚集饥民造反，一时陕西各地饥民纷纷杀死县官，举起义旗，农民起义风起云涌。
李自成，陕西米脂人，童年曾为地主牧羊。天启年间当过驿卒，练就了一身好武艺，善于骑射，又有胆识。崇祯年因大幅裁减驿站经费，李自成没有了职业，就没有了生活来源，又因为还不起高利贷，几乎被折磨致死，于是在米脂号召饥民起义。开始，他投在农民军首领不沾泥部下，后来不沾泥战败降明，李自成又率部投靠高迎祥。高迎祥自称闯王，李自成因英勇善战，被起义军称为闯将。
明朝政府对起义军一面剿杀，一面招抚。一些力量薄弱、立场不坚的农民义军先后被镇压，但李自成和张献忠则日益活跃起来，并在后来的战争中相互支援，协同作战。崇祯六年（1633）冬天，明军云集于晋、冀、豫三省交界处，对起义军进行围剿，义军因粮食补给困难，活动范围越来越小。为了摆脱困境，李自成、张献忠等向当时的明军总兵王朴假装投降，伪称愿意接受招安。明军不知是计，欣然接受。而义军以投降为掩护，麻痹明军，积极准备给养。十一月，义军突然从封冻的黄河上疾驰南下，到达河南境内，突破了明军的围剿，将明末的农民起义推向了一个新的阶段。闯将李自成在转战山西、陕西、河南各地的征战中，崭露头角，他善于使用灵活的战法出奇制胜，如他的“以走致敌”、声东击西、避实击虚的战法在敌强我弱的情况下十分有效。崇祯九年（1636），高迎祥被俘杀害，李自成众望所归，被推举为新的闯王。
崇祯十年（1637），朱由检起用杨嗣昌为兵部尚书，专门负责围剿义军。杨嗣昌以陕西、河南、湖广、江北四个省区为围剿义军的主战场，同时，增兵二十万，筹饷二百八十万两，气势汹汹，想一举歼灭所有起义军。在明军强大的攻势下，张献忠部在河南南阳兵败负伤，只得退往湖北。李自成部也屡战屡败，在陕西潼关遭到洪承畴和孙传庭优势兵力的合击，将卒伤亡惨重，最后只同部将刘宗敏、田见秀等18人突出重围，在陕西商洛山中隐伏下来。这时，大部分农民军都遭到惨重的失败。张献忠也假装投降，躲避官军的锋芒。明朝政府以为义军已经平定，就将洪承畴、孙传庭调到抗击清兵的前线，使李自成获得了喘息的机会，开始聚集失散的人马，准备伺机再杀出去。崇祯十二年（1639），李自成与再次起兵的张献忠合兵攻破竹溪，移师截断明军粮道。后又有罗汝才在湖北房县起义，他们遥相呼应，联合作战，在罗猴山大败明军。
崇祯十三年（1640），李自成再次率军攻入河南。当时，河南正遇到大饥荒，饥民遍野，他们纷纷加入李自成的队伍，还有一些失意的地主阶级知识分子也加入了义军，如李岩、牛金星、宋献策等，成为谋士，他们的加入使李自成如虎添翼。李自成在河南上下驰骋，很快攻克了宜阳、永宁、新安等县，进而围攻中原重镇洛阳。洛阳是福王朱常洵的封地，他富甲天下，却极为吝啬，面对遍野的饥民，甚至出现了人吃人的惨剧，他都不肯拿出一分钱；而明军需要的军饷，他也不出一文。崇祯十四年（1641）春，当李自成大兵压进时，守城士兵打开城门，与义军里外夹击，一举攻破洛阳城。李自成将福王处死，打开府库赈济灾民。领到粮食和金钱的百姓一个个欢呼雀跃，奔走相告，很多人又来参加起义军，使义军队伍扩大到一百多万人。
在取得节节胜利的时候，李自成听从李岩等的建议，提出了“均田免粮”的纲领。“盼闯王，迎闯王，闯王来了不纳粮”，孩子们传唱的歌谣，在城乡流传，吸引了更多的人参加闯王的队伍。义军还加强了军纪，禁止骚扰百姓，禁止毁坏农田。这样，就更得到百姓的拥戴，队伍越来越壮大。崇祯十五年（1642），以“三年不征，一民不杀”口号安民，顺利攻占襄阳，改名为襄京。崇祯十六年（1643），李自成在襄京称“新顺王”，建立政权。随后，采纳谋士顾君恩的建议，制定了先取关中、再攻山西，后取北京的作战方略。李自成亲率大军北上河南，在汝州之战中歼灭明军4万余人。进而，乘势追击，尽歼镇守潼关的明军，击杀孙传庭，占领潼关、西安。崇祯十七年（1644）正月，李自成在西安建国，国号大顺，改元永昌，称大顺王，改西安为西京。并定军制，封功臣，为搜罗人才还开科取士。一切稳妥后，李自成又开始紧锣密鼓地部署进军北京的战略。二月，亲率大顺军主力东渡黄河，经山西向北京进发；另一路，由权将军刘芳亮统领，由故关（今属河北）、真定（今河北正定）、保定北上，两路大军联合作战，对北京形成钳形攻势。三月十五日，大顺军进抵居庸关，明将唐通和监军太监杜之秩开关投降。三月十七日，李自成的部队围攻北京城下，走投无路的崇祯皇帝自缢于煤山。三月十九日，李自成这个当年的驿站马夫，头戴白色毡笠，身穿蓝布箭衣，骑着高头大马，在刘宗敏、牛金星、宋献策等文武大臣的簇拥下，进入了象征着封建帝王权威的皇城。朱明王朝就此灭亡。
然而，就在北京登基后不久，李闯王的命运骤然逆转，义军没能经受住历史的考验。首先，他们推行的一些措施几乎妨碍了所有的明朝官吏。大顺政权不录用明朝官吏，而且对他们追赃逼饷，负责追赃的刘宗敏甚至制造了五千副夹棍用来威逼和处罚不缴纳饷银的人。追赃的范围越扩越大，稍有资产的人就难以逃避，以致引起很多人的不满，本处于观望状态的明朝官吏都开始敌视大顺政权。更可悲的是，李自成等义军领袖陶醉在胜利的凯歌中，不思进取，开始贪图享乐，生活日益腐化。军队的纪律也开始涣散，骚扰百姓，淫掠妇女的事情时有发生。当时，明朝负责镇守山海关的平西伯吴三桂本已答应归顺，但刘宗敏竟霸占了他的爱妾陈圆圆，还因追饷抓了他的父亲并严刑拷打。吴三桂得知这些消息后，冲冠一怒，转而投奔大清，打开山海关，引导清军进入北京。李自成无奈只好撤离，而他仅在北京当了四十多天的皇帝。
李自成率大顺军退往陕西，但军队内部又发生了分裂，李自成听信谗言杀害了李岩和李牟两位大将，战斗力大不如前的军队则在清军追剿和地方地主武装的夹击下，屡战屡败。顺治二年（1645），李自成行至湖北通县九宫山下，遭到地主武装的突然袭击，年仅三十九岁的李自成和二十几名战士全部壮烈牺牲。还有人说李自成没有死，而是在兵败后隐姓埋名在湖南石门夹山做了和尚。因为，当时一场混战，人们找到的只是一具面目全非的尸体。李自成的生死便成为一个历史迷案。
八大王起义
张献忠，陕西延安人，出身贫贱。年轻时曾当过捕快、边兵，颇为英勇。但有一次他和另外十七人犯了“淫掠”之罪，要被处斩。但当时的总部见他年轻，身材魁梧，气力过人，有心再用，就打了他一百鞭子，保住了他的性命，其余十七个人都被斩首了。崇祯三年（1630），逃回家的张献忠率领米脂县十八寨穷苦农民举起义旗，自称“八大王”。
崇祯四年（1631），农民军领袖王自用联合起义军三十六营，八大王张献忠和李自成都成为其中的领导人物。他作战十分勇敢，总是身先士卒。崇祯六年（1633），他活动在山西一带，先后攻克榆次、平定等县，对太原府构成严重威胁。后来，同李自成等被明军围困在晋、冀、豫三省交界处，粮食供给不上。几位首领商量假意投降，接受了朝廷招安。十一月，义军给养准备充分后，一天，突然从封冻的黄河河面上南下，突破明军包围。张献忠率部从河南进入四川，在川作战达半年之久。
崇祯八年（1635），义军十三路领袖在河南荥阳召开大会，商讨今后战略。荥阳大会采纳了李自成的方案，各路义军分兵协作，相互支援，扩大领地。会后，按照部署，张献忠同高迎祥、李自成一同率领大军进攻安徽。他们攻下明朝中都凤阳，焚毁了皇陵，挖了朱明皇帝的祖坟，使崇祯皇帝遭受极大的精神打击。