汉代是敦煌历史上非常重要的时期。正是在汉代，发生了张蓦凿空、征战匈奴、设立郡县、徙民实边、用兵西域、开拓丝路等一系列具有划时代意义的历史事件，正是在汉代，河西走廊从地理的走廊发展成了历史的走廊，敦煌从荒僻的边地发展成了繁荣的重镇。可以说，两汉，特别是西汉王朝是敦煌地区的开拓者，敦煌在中华文明史上的重要地位奠基于西汉。敦煌有确切纪年的历史也起始于西汉。
西汉初年的汉匈关系曾经经历过几次反复。
张骞的两次出使西域对于敦煌的开发有着重要的意义和深远的影响，因而敦煌人民从没有忘却张骞的功绩，今日莫高窟中还存有张骞出使西域的壁画。
为施行有效统治，西汉先是于元狩二年设置武威、酒泉二郡，在敦煌地区设立“酒泉玉门都尉”，隶属于邻近的酒泉郡。随着中西交通的发展，敦煌的重要性日益突出，故数年后又分武威、酒泉地更设张掖郡和敦煌郡，与先设的二郡合称“河西四郡”
(也有研究者认为四郡的设立次第是先酒泉、张掖，后敦煌、武威)。
敦煌郡的建立是敦煌史上的大事，是敦煌正式划归汉帝国版图的开始，是确立敦煌在中华文明史上重要地位的关键一步，而敦煌有确切纪年的历史也始于敦煌郡的建立。
鉴于对匈奴贵族的战争尚未完全结束，潜在的威胁依然存在，西汉王朝除在行政上设立郡县外，还在敦煌地区建立了一系列军事防御设施。
敦煌郡设立的所有这些防御设施都具有积极意义，它们共同保障了丝绸之路的畅通，同时也为敦煌地区的和平发展创造了条件。
自从匈奴浑邪王率部众降汉，迁居五属国以后，敦煌地区人口稀少，西汉政府遂积极采取措施加派戌卒，徙民实边以开发这一地区。
早在敦煌尚隶属于酒泉郡时就有部分移民被迁徙到了这里。敦煌立郡之后，西汉政府沿用秦和汉初在新设立的郡县屯田戍守、移民垦殖的办法，于建郡当年及其后多次徙民至此。
经过西汉政府多年的经营，敦煌很快就发展成了颇具实力的农业区和粮食基地。生产的粮食足以满足本地居民和戍卒的需要，甚至还有一定存余。
历史上敦煌的盛衰，始终与丝路的顺畅与否及中原王朝对西域的经营状况密切相关。
自汉宣帝以后，匈奴力量衰弱，汉朝边患缓解，东西交通日益发达，河西敦煌进入了和平发展时期，呈现出了太平繁华的景象，这种局面一直持续到了西汉末期。
西汉末年，中原地区农民起义风起云涌，统治阶级内乱频频，而河西地区相对于板荡的中原来讲，却还称得上富庶安定，它偏据西隅，少受战火侵扰，同时又地当走廊，进可攻退可守。在这种形势下，河西敦煌便成了割据者的乐园。
至隗嚣死，其子魄纯于建武十年降汉后，窦融在河西的势力已经非常强大，光武帝于是诏他奏事京师，不久又任他为冀州牧，河西敦煌地区才真正处于东汉中央政权的直接掌握之中。
东汉时敦煌仍然是全国的重要郡国之一，并始终是东汉政权继续抗击匈奴，经营西域，加强中西交通的基地。
自公元2世纪初护西域副校尉常驻敦煌以后，敦煌已成了统辖西域的军政中心、其地位碍到了东汉朝廷和西域诸国的认可，西域许多小国的质子都曾留住敦煌。
东汉时的敦煌仍辖六县之地，与西汉时相较，辖境并无变化，只是将王莽时所改的郡县名称复原如旧，又将渊泉县更名拼泉县，在东汉汉献帝(189～220年在位)时还曾一度将敦煌隶属于新设的雍州。
东汉初期，敦煌的经济还称得上殷富，自明帝以后就逐渐衰落了。
与人口减少相应，敦煌的经济也不复往日的繁华。
东汉是敦煌文化发展的重要时期。两汉之际中原动荡不安，而河西特别是敦煌却相对富足稳定，这种局面吸引了大批中原士人前往避难，他们带来了中原优秀的文化传统，使敦煌的文明程度迅速提高，很快赶上了内地的发展水平，甚至还涌现出一些硕儒大家，为全国和后世推崇。