从宋代开始，在宣城南郊处有一名门望族，被称为“宣城梅氏”。清朝雍正年间保和殿大学士张廷玉曾这样赞誉梅氏：“上江人文之盛首宣城，宣之旧族首梅氏。”这就是梅文鼎的家族，他的父亲是一个书生，但是父亲不愿做官，乐意过隐居生活。父亲喜欢通读各种书籍，因此是一个博学多才的人。在这样的环境下，从小梅文鼎就接触了大量的书籍，养成了探求新生事物的好习惯，特别是对数学和天文知识更是情有独钟。小小年纪就能熟读五经，到他14岁的时候，一举考中秀才。大约在梅文鼎27岁的时候，他和他的两个弟弟同时拜隐居高人——竹冠道人为师，向他学习天文历法。梅文鼎聪明好学，又非常认真、刻苦，回到家中还经常和弟弟们探讨问题到深夜，有时，一晚上也不合眼，不争出结果不休息。
不久，梅文鼎将学到的历法知识以及自己的心得写成了一本书，书的名字叫《历学骈枝》。
在梅文鼎20岁左右的时候，在读古代数学着作的时候，他发现我国古代数学家对多元一次方程有着独到的成就，这激发了他从事研究的兴趣。生活在古代的人都有那么大的成就，我们现代的人就更应该有重大成就了。梅文鼎经过20多年的潜心研究，于1672年写成了他的第一部数学着作《方程论》。除了对古代的知识消化吸收之外，他还善于搜集整理古代文化成就。在我国古代天文学史和数学史的研究中发挥了自己的作用，为后来人提供了极大的方便。
在梅文鼎搜集整理古代文化常识的时候，也曾经数次参加乡试，但是不知是老天爷捉弄人，还是造化弄人，他屡考屡不中。尽管如此，还是没有打消他的积极性，而且还为他提供了结交朋友的大量机会。在这期间，他结识了施闰章、蔡璿、黄虞稷、潘耒、方中通等一大批学术界的朋友。这些对他在学术方面的成就起了重大的作用。1675年，他在金陵（今南京）购得了徐光启带领编译的《崇祯历书》，还得到了波兰教士穆尼阁的《天步真原》的书稿。1678年，他又借到了罗雅谷的《比例规解》，这些着作对他研究当时西方的天文、数学知识提供了大量的素材。
1689年，梅文鼎应大学士李光地的邀请，来到北京，并且住在李光地府中。李光地邀请梅文鼎的目的是向他学习历算。因为他屡试不中，所以当他参与《明史·历志》的纂写工作的时候，还是一介布衣。1690年，梅文鼎在李光地的邀请下，将他多年来研究天文历法的心得加以整理，写成了一本书《历学疑问》，当时并没有出版，过了两年，在李光地的帮助下该书出版发行。1702年，当时的皇帝是康熙，偶然间康熙读到了梅文鼎的《历学疑问》，当康熙读完以后，对梅文鼎的观点大加赞赏，因为梅文鼎是一个布衣，因此也没有召见。但机会在三年以后来到了梅文鼎的身边，这年夏天，康熙南巡。在他的归途中，康熙召见了梅文鼎，在江南的运河中，康熙和梅文鼎一连三日在御船中谈论天文、数学，并御笔亲书“绩学参微”来表扬梅文鼎。
晚年的梅文鼎主要在家着书授徒，四方慕其名者不少亲赴宣城向其问学。1721年，88岁高龄的梅文鼎仍旧在家中搞研究，然而终于因积劳成疾离开了他热爱的数学和天文历法。
梅文鼎曾写过一部着作，名叫《方程论》，他的目的是：中国传统数学中有关线性方程组的内容恰是当时传入的西方数学所不具备的，不要认为数学是西方的，数学是没有国界的，我们中国有的，西方不一定有，而我们没有的，西方恰恰有，我们就可以引进吸收。在这部着作中，他还提出了将传统的“九数”划分为“算术”和“量法”这两大类的思想，他曾说过：“夫数学一也，分之则有度有数。度者量法，数者算术，是两者皆由浅入深。是故量法最浅者方田，稍进为少广，为商功，而极于勾股；算术最浅者粟布，稍进为衰分，为均输，为盈朒，而极于方程。方程于算术，犹勾股之于量法，皆最精之事，不易明也。”
在梅文鼎的思想中，中国古代的勾股术就是所谓西方称为几何的东西，在梅文鼎的着作《勾股举隅》和《几何通解》中这个观点被系统地论述了。《勾股举隅》首先用图验法证明了“弦实兼勾实股实”之理，实为刘徽、赵爽之后中国数学家对勾股定理的又一个证明。书中还借助图验法说明勾股形各边及其和差间的关系，并创造了已知勾股较与弦和和、勾股较与弦和较、勾股积与弦和和（或弦和较）、勾股较与弦和较（或弦较较），求其他元素的四类算法。《几何通解》的副题为“以勾股解《几何原本》之根”，书中首先列出《几何原本》中的命题，然后借助勾股和较术中的公式来证明。当时《几何原本》只有前6卷译本，梅文鼎在《测量全义》、《大测》等书透露的线索的启发下，对后几卷的内容进行了探索，多数成果都被写进他的《几何补编》一书之中。例如，梅文鼎研究了正多面体及球体的包容关系，在西方这一课题乃是开普勒构造其宇宙模型的基础。梅文鼎还研究了两种半正多面体，这被西方文献称为“阿基米得体”。他还提出了球体内容小球的问题，并指出其与正多面体及半正多面体的关系。梅文鼎的《方圆幂积》是讨论球的表面积和体积与相应柱、台、锥体的关系的书，书中运用了剖割和旋转等多种技巧，对后来的研究者很有启发。
在梅文鼎生活的那个年代，传入中国的西方科学知识中，三角学恐怕是较难被人理解和接受的一部分内容。中国古代虽然有发达的勾股术，但一般角的概念却相对地缺匮，而“三角法异于勾股者，以用角也”。梅文鼎作《平三角举要》和《弧三角举要》，可以说是中国人撰写的第一套三角学教科书。他又有《环中黍尺》，借助投影图解法来研究各种实际的球面三角问题，内中“三极通机”法与古希腊托勒密的“曷捺楞马”法殊途同归。从而，充分显露了梅文鼎扎实的数学功底。