魏晋南北朝时期的佛教非常盛兴，全国上下广建佛寺，有寺必有壁画。三国时吴兴人曹不兴当为最早的佛画高手，得到后人的赞誉。之后的大画家顾恺之是东晋时人，他在寺庙中绘制壁画的事迹很早就被史籍记载。而顾恺之最为推崇的画家戴逵也以壁画见长，戴逵在瓦棺寺所作的壁画，就受到当时的名流王濛所大肆赞扬。
顾恺之（346—407），自长康，小字虎头，江苏无锡人，官至散骑常侍，博学多才，性格率直，其为人风格是魏晋士人思想作风的典型表现。据《历代名画记》称：长康在20岁时就为瓦棺寺作壁画，那时是东晋兴宁期间，瓦棺寺刚刚修好，宗僧人请社会名流、达官贵族施舍钱财，有士大夫出钱十万，是最多的了。顾恺之言称出钱百万。而他平时比较清贫，众僧人都笑他说大话，他就对众僧说：“只预备一面素壁即可。”
随后他用一个月闭门作画，所绘维摩诘，等最后点眼睛时，对众僧说：“可以开门了，第一天来参观的人，向他们请施十万，向第二天来参观的人请施五万，第三天随便施舍吧。”等大门一开，果然观者如堵，一会儿功夫就得百万，从此他名声大振。这个传说不见得可靠，但从传世作品《女史箴图》、《洛神赋》图等作品中能看出顾恺之的画风。顾恺之继承了传统的方式方法，又在人物画的传神方面有所突破，对当时以及后人有巨大影响。张僧繇是六朝时期最有名的壁画家之一，当过吴兴的太守。他独创了”凹凸花“技法，使观众在远处观望是有起伏变化的，而到近处才发现是平面的。他长于人物、动物、山水等，是一个多面手，甚至在雕塑方面也是个能手。民间对张僧繇有许多美好的传说，相传他画龙从不点睛，点了睛龙就会飞去。说明他作画之生动。
一、莫高窟的北魏洞窟壁画
北魏（公元304～534）时期的壁画，主要是佛教故事和佛像，承继了汉代绘画的一些特点，又受到了一些来自中亚西亚地区的艺术风格之影响。中国的佛教艺术，都与宣传释迦牟尼的事迹故事有关，信徒们把许多民间故事、神话传说都加在佛祖身上，使之成为某种象征和精神寄托。这一时期最有代表性的作品是《舍身饲虎图》，在一个独立的壁画上，描写三个太子在出游的过程中遇到母虎食子；三太子为救虎仔，舍身饲虎；另外两太子悲痛欲绝；父母拾骨筑塔等情节。整个画面打破自然时空状态，严谨地整合起来，色调抑郁，气氛低沉。此幅壁画以山峦、树石为构图上的自然分割物，故事情节按横向排列顺序延展，每一段的情节都有说明文字。另外，《尸毗王割肉伺鹰救鸽》、《得眼林》等故事壁画，也都在构图、色彩处理、造型上具有高度的艺术技巧，有浓郁的装饰趣味，是杰出的壁画经典作品。
莫高窟的早期洞窟和洞窟中的壁画，可以说明外来的宗教艺术对于直接描写生活的传统绘画的影响。
莫高窟现存洞窟中时代最早的是十六国和北魏时期的267、271、272、275、251、254、257、259等窟。
272窟、275窟和267、271窟特别值得注意。267、271窟以268窟为主室，其他各窟为附室的毗河罗式（或称僧房式，僧徒修养用功之处）的洞窟。其中十六国壁画已被隋代壁画覆盖。这一组洞的建筑形制和272、275两窟的窟形与壁画，以及三者的关系都是独具特色的，而被认为有可能是已知最早的洞窟之一。
272窟、275窟的十六国时期的壁画有特殊风格：土红色的背景上布满散花，人物半裸体，有极其夸张的动作，人体用晕染法表现体形感及肌肤的色调（但因年代久，颜料变色，我们只看见一些粗黑线条，而根据某些保存了原来面貌的壁画片段，可知那黑色原来都是鲜丽的肉红色）。具有这样风格的272窟菩萨像和275窟的《尸毗王本生故事图》，都是有代表性的作品。
菩萨像，身体重量放在右脚上，姿态从容妩媚，说明此一时期处理佛像形象的新的方式，是根据现实生活选择了被认为美丽的姿势来加以表现的。这一菩萨像和其他菩萨一样，都是从生活中进行摄取并进而加以提炼的美的形象。
《尸毗王本生故事图》画面上尸毗王垂了一条腿坐着，有人用刀在他腿上割肉。另有人手持天平，在天平的一端伏了安静的鸽子。这样虽也说明了故事内容的一部分，然而还不能比较概括他说明下述全部情节。如：佛的前身的尸毗王为了从鹰的口中救出鸽子的性命，愿意以和鸽子同重量的一块自己的肉为赎。但割尽两股、两臂、两肋、全身的肉，都仍然轻于鸽子，最后决心自己站在秤盘上去。结果天地震动，尸毗王得到完全平复，且超过以往。尸毗王本生是北魏佛教壁画和一部分浮雕中流行的许多本生故事之一。这些本生故事都是说佛的前生如何为救助旁人而牺牲自己的故事，借以宣传佛教教义。
北魏洞窟一般形式是有前室及正室两部分。前室作横长方形，具向前向后两面坡的屋顶，椽与椽之间有成排的忍冬花纹装饰（称为“人字坡图案”）。正室方形，中央有一中心方柱。中心柱上有佛龛及塑像。四壁都有壁画。窟顶装绘着划分为方格的平基图案。如254、257两窟就都是这种形式的。这种形式是北朝后期最流行的一种“制底窟”的形式（“制底窟”是印度名称，即礼拜殿，是毗词罗式以外的另一种重要的石窟形式）。也有的洞窟没有中心柱，后壁有龛及塑像，窟顶作“斗四藻井”（正方形中按照对角线方向层层嵌入逐渐缩小的正方形）。
254窟和257窟的壁画比较丰富。其中254窟的《尸毗王本生故事图》、《萨埵那太子本生故事图》和257窟的《鹿王本生故事图》是有名的北魏代表作。
萨埵那太子本生是另一劝人舍己救人的故事。古代一个国王的三个太子到山林中游猎，看见母虎生了七只小虎，方才七天，饥饿不堪。最小的太子萨埵那是佛的前身，大发慈悲的心肠，劝走了他的两个哥哥，就脱了衣服跳下山去，打算牺牲自己的身体救助饿虎。但饿虎已没有力气接近他。他又攀上山头，用干竹刺颈出血，再跳下去，饿虎舐了血，然后啖其肉。他的两个哥哥回来见了，悲痛地收拾了他的骸骨，告诉了他们的父母，为他修了一座塔。此一题材在莫高窟、库车附近的洞窟壁画和洛阳龙门宾阳洞以及造像碑上的浮雕，有多种不同的处理方法。254窟的《萨埵那太子本生图》是把主要情节连续地布置在一幅构图之中。因年久色调变为暗褐间以未变的青绿，倒表现出一种阴暗凄厉的气氛。
257窟的《鹿王本生故事图》是用一长条横幅展开了连续的情节：古代有一美丽的九色鹿王（也说是佛的前身）在江边游戏时救起一个将要溺死的人。被救的溺人叩头拜谢，要给鹿王作奴。鹿王拒绝了，告诉他说：“将来有人要捕我时，不要说见到过我。”这时正好有一国王，他是善良正直的，但他的王后很贪心。王后梦见了鹿王，毛有九色，角胜似犀角。她醒后就向国王要求这个鹿的皮为衣，角作耳环，并说：如果得不到，她就因之而死。于是国王悬赏求鹿。那一个被救的溺人，贪图赏格的金银和土地，前去告密。但他的忘恩负义的行为立刻得了报应：身上生癞，口中恶臭。国王带人来捉鹿时，鹿王正在睡着，为它的好友乌鸦所惊醒，鹿王就在国王前诉说了拯救溺人的经过，深深感动了他。国王放弃了捕捉他的计划，更下令全国，可以允许鹿王任意行走，不得捕捉。王后听说放了鹿王，果然心碎而死。这个故事虽然把公平归功于国王的正直，但故事内容体现了对于负义与贪心的谴责。
这两幅本生图在风格上，特别是人物形象，具有和272窟和275窟壁画同样的强烈的独特风格。但也明显地承袭了汉代绘画的传统。如树木、动物（老虎、鹿）、山林、建筑物（塔、阙、楼阁）及《鹿王本生图》的横卷式构图，以及每一段落的附有文字榜题（今已漫漶不清），都说明传统绘画在新形成的佛教美术中的重要作用。
佛教的本生故事都是以无止境地、不择对象地舍己救人，绝对地慷慨牺牲自己为主题。这些故事都是利用了人民的口头传说加以渲染而成的。所以，不仅在文学的描写上有充满真实的情感和片段，而且在一定程度上反映了人民的善恶判断和在痛苦的生活中产生的幻想和要求。因而人民群众也有可能对之进行自己的解释，以至在一定条件下成为动员起义的口号。北魏时代多起农民暴动，都是在“弥勒下降”建立新的社会秩序的口号下发动起来的。所以，对于萨埵那太子等人的强烈的同情心的想像，宣传舍己救人的美德，在一方面就是反对着任何剥削阶级所共有的自私自利，损人肥己的行为；但即使夸张到了不合情理的地步，敌我不分的地步，其主要的方面仍是利用劳动人民的善良心理，发挥麻醉、欺骗作用，忍受剥削和痛苦的作用。本生故事的思想内容是比较复杂的，所以在不同的场合能起不同的作用。
北魏时代洞窟中表现这些本生故事的壁画，一般是比较简单的。除了在内容上曲折地反映了深受痛苦的人民生活以外，便是一些传统绘画的形象（特别是动物、人马等），一些新创造的人物在动作体态上具有生活的真实感。而在构图上，充分展开情节的能力不高，但形象之间已具有了一定的内容上的联系，而不是单纯的排列。
二、南北朝的墓室壁画
墓室壁画的目的主要是说教和对亡者的纪念，或者希望死者在冥间能过上好日子，它几乎不存在更多的装饰意义，对它的研究和学习，主要是针对它的形式美和造型手段。
墓室壁画可以被作为中国传统壁画分类之一种，它一般绘于墓室的四壁、顶部以及甬道两侧。壁画内容多是反映死者生前的活动情况，也有神灵百物、神话传说、历史故事、日月星辰以及图案装饰。
魏晋南北朝时期的墓室壁画，在近二三十年来有不少发现。嘉峪关以东的大片戈壁滩上，掩埋着为数众多的魏晋时期壁画墓，现已发现上千幅壁画。壁画绘于砖上，先平涂一层白灰，用墨线勾勒，用赭石、石黄、石绿填色，用笔非常流利潇洒。内容围绕农耕、畜牧、狩猎、乐舞、出行等等。
北朝墓室壁画在新疆、甘肃、山西、河南等地发现多处，从规模上、艺术上和技术上都不能不提山西太原南郊王郭村北齐娄叡墓。墓主娄叡是武明皇太后的内侄，官至大司马，葬于武平元年（570）。此墓规模较大，壁画精美，至今还残存有200平方米。其中最庞大的是“出行图”，前有猛犬前导，中有骑士人物，后有骆驼载物相随，道旁有树木山石，队伍浩荡，绘制严谨细致。墓室四壁还会有墓主夫妇观赏乐舞的场面，画面体现出墓主生前的生活场景。娄叡墓壁画为北齐传世作品中的珍品，勾描具精，线条流畅有力，人物造型准确，处理有简有繁，生动灵活。据考证，这些壁画出自当时的画家杨子华之手。
南朝时期的代表作当属丹阳、南京、河南邓县等几处。丹阳南朝壁画墓为印砖壁画，有浮雕效果。这种印砖壁画用木模压制而成，可成批生产。最有代表性的作品是“竹林七贤”，这个题材从东晋至南朝以后，各代都常使用。河南邓县南朝墓用特制的刻印画像砖筑成壁画，砖面山涂饰红、绿、紫等颜色。这些压模墓砖非常精美，疏密得当，轮廓清晰，题材大多数是民间故事，如“郭臣埋儿”、“老莱子娱亲”等等。