1938年秋天，延安鲁迅艺术学校邀请冼星海任教，同年11月，冼星海和妻子钱韵玲排除国民党当局的重重阻挠和干涉，怀着极大的革命热情奔赴延安。第二年春天，国民党对陕甘宁边区实行全面封锁，在毛泽东“自己动手，丰衣足食”的号召下，边区人民开展了轰轰烈烈的大生产运动。冼星海和鲁艺的师生们一起上山开荒、刨地打土。在热火朝天的生产运动中，冼星海满怀激情地创作了大型歌舞话剧——《生产大合唱》，讴歌边区人民自力更生的大无畏革命精神。
随后，冼星海和光未然合作，创作了划时代的音乐巨着——《黄河大合唱》。作品以排山倒海的雄壮气势、热情奔放的旋律，展现了抗日战争的壮丽图景，热情地歌颂了不屈不挠的争取自由解放的英雄儿女。1939年5月11日晚，在庆祝鲁艺成立一周年的纪念晚会上，毛泽东对《黄河大合唱》给予了高度评价。同年7月，周恩来自重庆回延安，听了这部作品的演出后，为冼星海题词“为抗战发出怒吼，为大众谱出呼声”。很快，冼星海的《黄河大合唱》被推上国际舞台，成为推动世界反法西斯战争的战斗檄文和喧天鼙鼓。
1940年5月，冼星海赴苏联，为大型纪录片《延安与八路军》进行后期制作与配乐。后因苏德战争爆发等原因，冼星海被迫羁留于哈萨克的阿拉木图。在供应十分困难的战时条件下，他相继完成了《民族解放交响乐》（“第一交响乐”）、《神圣之战》（“第二交响乐”）、管弦乐组曲《满江红》、交响诗《阿曼该尔达》和以中国古诗为题材的独唱曲。因劳累和营养不良，冼星海患上了严重的肺病。战争结束时，他虽回到莫斯科治疗却未能愈痊，于1945年10月在克里姆林宫医院病逝，年仅40岁。
他的爱国宣言
我有我的人格、良心，不是钱能买的。我的音乐，要献给祖国，献给劳动人民大众，为挽救民族危机服务。
抗击外国侵略者可以拿起枪杆子上战场，这是最直接也是最有力的方式，中华儿女有多少人就是这样为祖国抛头颅，洒热血的。但是除此之外，还有其他的方式，像洗星海作为人民音乐家，用音乐做武器一样可以抗击敌人。他用他的歌声和旋律激励人们奋勇杀敌，鼓舞人们革命的斗志，扫灭敌人的威风，这在某种程度上比洗星海自己拿起枪杆子上战场更有意义。因为他可以鼓舞更多的人加入战斗的行列，给革命增添更多的力量。