努尔哈赤誓师以后，他很快亲率2万兵马进攻抚顺。当时的明神宗已30年没有临朝，边备废弛，无丝毫战斗力可言。到了抚顺，努尔哈赤先写了一封信，劝明军守将投降。
明军守将李永芳见后金军来势凶猛浩大，不敢前去应战，见努尔哈赤写来了劝降书，就此不战而降。后金军没费一兵一卒，就拿下了抚顺，掳掠人口、牲畜30多万。辽东巡抚派兵救援抚顺，半路上被后金军截住，明军战败，努尔哈赤命令把抚顺城毁掉以后，带着战利品回赫图阿拉去了。明神宗得知李永芳投降，抚顺城被毁的消息，大发雷霆，派杨镐任辽东经略使，率兵去讨伐后金。杨镐接了圣旨，急忙调兵遣将，集中了10万人马，分兵四路进攻赫图阿拉。中路左翼由山海关总兵杜松率领，右翼由辽宁总兵李如柏率领，北路由开原总兵马林率领，南路由辽阳总兵刘铤率领。杨镐坐镇沈阳指挥，为了虚张声势，对外宣传把10万人马说成40万大军。
努尔哈赤的八旗军总共不过6万人，一些将士听说明军四十万，感到悬殊过大，自己力量太单，都害怕起来，跑来找努尔哈赤，献计献策，努尔哈赤镇定自若，对大家说：“不要怕，不管他分几路兵来，我们都是一路去应战。”努尔哈赤的探马回来报告，说杜松的中路是杨镐的主力，已经从抚顺出发往这边打过来了。努尔哈赤就集中了全部兵力，迎战杜松。
杜松身经百战，有着丰富的战斗经验，这次却失算遭到惨败。他从抚顺出发的时候，天正下着大雪，气候非常恶劣。由于想抢个头功，就冒雪进军，首先攻占了萨尔浒（今辽宁抚顺东）山口，没有停顿就分兵两路，一半扎营萨尔浒，又挑选出一半精兵攻打界藩城（今新宾西北）。
努尔哈赤见杜松兵力分散，暗自高兴，先不去救援界藩城，而是集中全部兵力，截断杜松后路，一鼓作气攻下萨尔浒的明军大营。明军留在大营的将士多为残弱，禁不住八旗兵的突袭猛攻，一兵一卒也没剩下。攻下大营，努尔哈赤又调头去救援界藩城。杜松到了界藩城下，刚刚发起攻击，手下将士听说给后金抄了后路，都无意攻城，军心开始动摇。驻守在界藩的后金守军，从山上冲了下来，如猛虎下山，杜松被杀得溃不成军。正好努尔哈赤也率援兵赶到，后金军两面合围，把杜松军围得水泄不通。杜松奋力拼杀，被乱箭射中头部，从马上翻下来，栽死了。主将战死，明军大乱，后金军包围圈缩小，明军被杀得横尸成堆。杜松率领的中路左翼军全部覆没。
马林率北路军从开原出发，开往赫图阿拉，刚到离萨尔浒40里的地方，听说杜松全军覆没，吓得不敢前进，就地扎营，挖了三道濠沟，准备依山守卫。
努尔哈赤仍然使用集中兵力，各个击破的战略，以攻为守，杜松军被歼之后，努尔哈赤又率八旗兵赶回萨尔浒，攻破了马林军营，马林见势不妙，慌忙撤回开原，刚到开原，马林军就被后金军打散了，第二路明军又是惨败。
坐镇沈阳指挥的杨镐，正等待明军从前线传回各路的捷报，没料到一连两天接到的是两路明军覆灭的噩讯，把他给吓晕了。知道自己战略上的失误，10万兵马，分成四路，一路只有2万多兵力，努尔哈赤虽然只有6万人马，但他兵力集中，对付杨镐的每一路军都是3：1，想到这里，连忙快马传令叫另两路军停止前进。可是良机已经错过，调整战术，为时已晚了。
李如柏本来就胆小，他率领的中路右翼军行动最缓慢，采取的是观望态度。还没出兵，接到杨镐停止进军的命令，就急忙撤退了。在山上巡逻的后金哨兵，远远看见明军撤退，一起击鼓呐喊，明军兵士以为后面追来了大批的后金军，顿时大乱，兵士们拼命逃路，踩死踩伤无数，李如柏的右翼军也溃散了。
最后只剩刘铤率领的南路军。刘铤是明军中有名的战将，一把120斤重的大刀，在他手上却觉得轻如横草，人称刘大刀，努尔哈赤也怕他三分。当杨镐停止进军命令发出的时候，刘铤已经率军深入后金军阵地，没有接到命令，也不知道其他各路明军失败的消息。刘铤军纪律严明，兵士训练有素，加上武器火药也多，进入金阵地以后，勇猛冲杀，连拔后金军几个大营。
努尔哈赤对刘铤的骁勇善战，早已听说，分析了一下敌情，作了对比，认为后金军连续作战，已经很疲劳，刘军气势旺盛，硬拼是不行的。于是他心生一计，选了一个明军降兵，冒充杜松部下，把努尔哈赤以杜松名义写的一封信送给刘铤，说杜松已经到达赫图阿拉城下，只等刘铤军去会师，合力攻城，抄了努尔哈赤的老窝，不要恋战小股敌人。刘铤信以为真，生怕杜松夺去头功，马上收兵，命令火速进军藉图阿拉。这里山高坡陡，涧深路窄，兵马不能并列前行，只有改成单列进军，刚走不远，忽听杀声四起，努尔哈赤设计埋伏在这里的后金兵，从四面八方向刘铤杀来。刘铤军难以招架，且战且退。努尔哈赤又派一队后金军全副明军打扮，慌称是杜松军来接应的。刘铤又大上其当，把人马带进了努尔哈赤的包围圈。后金军里应外合，杀声阵阵，刘铤军难以抵抗。刘铤挥舞大刀，左杀右砍，砍杀了不少后金兵。但毕竟寡不敌众，被金军砍成重伤，落马身亡。
从杨镐出兵到结束，这次大战只经过五天时间，明军10万兵马损失一大半，文武将官战死300多人，损失惨重，明朝大伤元气。历史上把这次战争叫做“萨尔浒大战”。萨尔浒大战以后，努尔哈赤的后金政权迁都沈阳，将沈阳改称盛京。