西域的辉煌，是英雄豪杰们用血汗换来的；西域风云变幻，却是人才缺乏、政策失误的见证。
2世纪第三年（102年），东汉西域总督（都护）班超从西域卸甲归田，返回洛阳。班超在西域31年，执行汉初制定的和亲政策，平定了城郭诸国的内乱，对外抵御了强敌，人心向附，威信很高。西域各国和汉帝国之间的“丝绸之路”畅通无阻。各国助汉逐匈奴，使西域全部内属。自汉设置西域总督以来，前后担任此职者，无人能与班超的功绩相比。
班超
班超卸任后，东汉王朝派遣将领任尚接替西域总督。任尚向班超请教道：“我初次担当这么重大的责任，深感难以承担。您在塞外30多年，请给予指点。”班超回答道：“塞外的东汉官员，差不多都犯过错误，因此，才出塞请求立功赎罪，然而并非每个人都是小心谨慎、孝子贤孙型那种人。至于外国人士，更是各有各的企图，很难使他们顺服，却很容易激起他们的反抗。你的性情，十分严正。俗话说：‘太清澈的水没有大鱼，太严格的要求失去团结。’我的意思是，凡事应该求其简单，对小过错多加宽恕，分层负责，你只总揽大纲，不要挑剔小节。”
班超跟张骞一样，不仅是一位成功的冒险家，更是一位成功的政治家。他的这些劝告，无疑是十分正确的，然而班超走后，任尚讥讽道：“我以为班超有什么了不起，原来不过如此。”
任尚走马上任以后，不听班超的劝告，采取过激的做法，仅仅4年时间，就激起西域（新疆）所有国家的叛变。任尚的总督府继班超之后，设在疏勒王国（新疆喀什）。106年，各国联合向疏勒进攻，任尚不能阻挡，急向国内求救。东汉政府把任尚召回，另行派遣一位将领段禧继任西域总督。但混乱的局势已经不可控制了，段禧转战到龟兹王国（新疆库车），不能再进。龟兹王与温宿王国（新疆乌什）、姑墨王国（新疆阿克苏）组织联军，攻击段禧。段禧把他们击败，然而整个西域只剩下龟兹一座孤城，前景十分黯淡。勉强支撑到次年（107年），东汉政府只得再撤销西域总督，撤回所有残留的屯垦区。
119年，敦煌（甘肃敦煌）太守曹宗尝试着派遣部将索班再进入伊吾卢（新疆哈密）屯垦，鄯善王国（新疆若羌）和车师前王国（新疆吐鲁番），重又归附东汉。不久，尚未向西完全撤离的北匈奴残余部落（新疆阿尔泰山南麓）跟车师后王国（新疆吉木萨尔）联合，攻陷伊吾卢，杀死索班。鄯善王国向东汉求救，而此时的东汉政府正困于日益严重的羌战，不能出兵，只派遣了班超的儿子班勇担任西域（新疆）西域长史，进驻敦煌，遥作声援。北匈奴的残余部落和车师后王国乘这个机会，企图进攻已经成为东汉本土的河西走廊。身为英雄之子的班勇，忍无可忍，率领6000大军反击，生擒车师后王国国王，带到索班死难处斩首，把头颅传送到1900公里外的首都洛阳，悬颅示众。然后征调各国军队，进攻北匈奴的残余部落，北匈奴大败，向北逃走，从此再没有出现。在任尚时，西域曾三通三绝，至班勇以长史重平西域之后，遂不复绝。
出使西域
班勇之后东汉也没有再派总督，只继续派长史代理。最后一任长史王敬，他似乎很羡慕前辈们的威风，但同样采取过激的政策，激化了东汉同西域各国的矛盾，特别是152年他击斩于阗（新疆和田）国王，激起于阗人民反攻，王敬被杀。尽管如此，西域各国与东汉的经济文化交往，在已经建立了数百年的基础上，并没有中止。