1931年冬，42岁的梅贻琦被任命为清华大学校长，自此连任清华大学校长达17年之久，其中包括在西南联合大学的8年。他上任后住在当时的法定校长住宅。按旧例，连卫生纸都是公家供给，由公务人员按时送到。他却主动放弃可以享受的一些“特权”：自己付家里工人工资，自己付电话费，不要学校每月免费供应的两吨煤，从不让他的家里人乘坐小轿车去办私事。他的夫人也只是在和他一起进城时才可以顺便搭他的小轿车。他在生活上的要求很简单，从不讲究吃饭，处处精打细算。梅贻琦用一些废纸头起草的一些报告提纲、公函等，现在仍保存在清华大学的档案馆里，见证着他廉洁、持身以俭的工作作风。
在那个灾难深重的年代，国统区的经济日益凋敝，民众生活极其贫困。作为教师阶层的教授的生活，也是困苦不堪。他们中的许多人放弃了出国生活的舒适而甘于清贫，从教不辍，这是中国优秀知识分子崇高精神气节的体现。梅贻琦和西南联合大学的许多教师一样，抱定了“科教救国”的信念。他的弟弟梅贻宝后来回忆说：“抗日战争期间，身为大学校长和国民党中央执行委员的梅贻琦，经常吃白饭拌辣椒，有时吃上一顿菠菜豆腐汤，全家人就很满意了。”在西南联合大学还流传着一段梅夫人自制米糕的佳话。西南联大教授们的月薪在1938年至1939年间还能维持一家人三个星期的生活，后来物价飙升就不能撑到下半个月了。于是，教授夫人们就八仙过海，各显神通：有的绣围巾，有的做帽子，也有的做食品。梅夫人视力不好，就与人合作，以七成大米、三成糯米，加上白糖做成米糕，取名为“定胜糕”，隐含“一定胜利”之意。梅夫人每天挎着篮子步行45分钟到“冠生园”寄卖，碍于梅贻琦校长的面子，卖糕时梅夫人遮遮掩掩，但还是被人知道了。于是，梅夫人挎篮卖“定胜糕”的事流传得很远。
梅贻琦一生两袖清风没有积蓄，病后住院费和死后的殡葬费都是校友们捐助的。在病床旁边有一只他从不离手的手提包，他去世后打开一看，竟是清华基金的历年账目，一笔一笔清清楚楚，在场人无不为之动容。他虽几次出任当时教育部高层领导职务，又长期独司数十万美元的清华基金，却能一生紧守原则，出淤泥而不染，逝世后没有留下任何遗产。
梅贻琦任校长十几年，虽然清华基金雄厚，却不苟取分文，在腐化成风的社会竟能高洁、清廉到这样的地步，真是圣人的行为。只这一点，就可以为万世师表。这种宁守清贫、自己动手想办法，而决不贪占一分一文的行为，在今天，意义尤为深刻。