迎战不死之敌——癌症
文/张雨晨
导言：
2018年10月1日，美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑，因在癌症治疗领域做出了突出的原创性成就，共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。
然而与此同时，全球数以千万计的癌症患者及其家人，依然默默承受着病魔的煎熬。显然，与癌症的战斗不会因为一两项科学突破而轻易结束。但正因如此，我们更应该鼓起勇气，直面这个悬在我们所有人头上的永生死神，用科学和理性，一步一步地点亮黑暗的深渊。
一、血债
癌症伴随着整个人类历史。
早在距今3600多年前的尼罗河畔，古埃及的巫医就在莎草纸上写下了人类目前已知最早的癌症记录。古希腊的现代医学鼻祖希波克拉底，同样在行医过程中碰到过一些癌症患者。因为癌症组织外往往围绕着辐射状的血管，所以希波克拉底用希腊语中的“螃蟹（karkinos）”一词来形容这种恼人的致命病变。
到了罗马帝国时代，以博学著称的塞尔苏斯继承整理了古希腊先贤的学术遗产，将癌症的希腊语名称翻译为拉丁语“cancer（在天文中为巨蟹座）”，从此沿用至今。
而在此后的整整一千八百多年里，人类对于癌症的认识都没能更进一步。直到现代生物学与医学逐步建立的19世纪，人类对癌症的研究才终于进入了科学的轨道。
但时至今日，癌症依然如影随形地纠缠着我们。就在本年度诺奖揭晓前的“悲伤的9月”，艺术家师胜杰和臧天朔却因为癌症相继离世；羽毛球名将李宗伟，也正饱受着鼻咽癌的折磨；而央视的著名主持人李咏，也在10月25日因癌症突然辞世……
癌症的阴影如同死神的羽翼，平等地笼罩在每一个生命的头上。仅在我国，每年新增癌症患者就有约四百万人，平均每天都有一万多人被确诊。与此同时，癌症的研究，也成了科学热点，相关的论文和专利早已铺天盖地、浩如烟海。
纠缠着生命与死亡的故事，正式开始。
二、毒瘤
在谈及癌症时，我们往往会同时说起另一个与其似乎颇为暧昧的概念——肿瘤。
肿瘤是对一大类机体细胞异常增殖疾病的泛指。它们大多会在机体内形成名为“肿块”的新生物，不过也有白血病这样的例外。当然，并非所有的细胞增殖都会划入肿瘤范畴，机体正常的再生修复过程同样会出现细胞增殖。
那么，我们又要怎么分辨增殖细胞的“忠奸”呢？
一般来说，正常的细胞增殖往往由一群细胞协同进行，可以形成高度分化的复杂组织。然而，肿瘤却往往是由单个异常细胞反复分裂增殖而来，分化程度比正常组织要低，在组织结构和细胞形态上，都呈现出明显的异型性。那些对人体健康危害极大的恶性肿瘤，其内部的细胞大都已经很难看出本来面目了。
不过肿瘤也并不全都是夺命死神。很多良性肿瘤虽然也有持续分裂的能力，但其细胞的异型性一般都还被控制在一定程度内，多少还有几分“人样”。因此，良性肿瘤往往与周边的正常组织间隔有一层包膜，彼此之间泾渭分明、边界清晰，一般不会在体内进行转移——比如女性常见的子宫肌瘤。而它们对机体的损伤，大多只是局部膨胀生长导致的挤压占位，或者突入体腔后形成的梗阻，除非碰巧长在了如大脑这样的要害位置，否则一般不会致命。新闻偶有提到的“长了十几年的几十斤大毒瘤”，几乎都是些良性肿瘤。
然而，对于恶性的肿瘤来说，情况就完全是另一回事了。这些真正的“毒瘤”具备高度的异型性，因此拥有了被称为“浸润生长”的可怕能力！如此一来，恶性肿瘤的细胞就可以直接“渗透”进正常的组织之中兴风作浪。如果累及了神经末梢，还会产生顽固的持续剧痛，使患者的精神饱受地狱般的折磨。更为可怕的是，它们还可以侵入循环系统，以淋巴管和血管为“高速公路”，在全身各处“遍地开花”，长出大大小小的转移病灶。发展到晚期，恶性肿瘤患者还会出现被称为“恶病质”的可怕症状，身体被急速消耗，多个器官出现严重衰竭。我们一般所说的癌症（cancer），就是对所有恶性肿瘤的泛称。
那么，正常的机体细胞是怎么一步一步堕落为夺命的死神呢？
三、癌·变
凡事皆有因果，癌症亦不例外。
正常细胞要变成恶性肿瘤，需要经过一连串的“改造升级”。而其中最根本的变化，就发生在细胞自己的内部。
在人们对癌症机制还不很了解的时候，科学家们就发现，一些携带有特定基因的病毒可以轻易地将感染的细胞转化为肿瘤。这些病毒携带的基因，就被称为“病毒癌基因”。
而随着人类对自身基因组的认识不断加深，科学家们在人体内找到了不少和病毒癌基因看着挺像的基因。然而令人惊讶的是，这些“原癌基因”非但不是危害机体的“系统错误”，反倒是生命活动中极为重要的“核心代码”。
随着对其他物种的基因研究全面铺开，更加惊人的结果呈现在人类面前：原癌基因在生命演化中的地位比之前想象得还要重要，一些最为古老的原癌基因，其历史甚至可以一路追溯到单细胞生物，经过亿万年生命演化的无数次“版本升级”，依旧岿然不动。
作为基因中有数的“元老”，原癌基因往往承担了指导细胞生长、增殖的重要使命。譬如说ras基因，其表达的蛋白产物就在细胞生长因子的信号通路中负责向“下游”转达命令，使细胞启动分裂增殖的程序。而它一旦出现突变，就将不再理会上游的信息，转而开始自作主张地“假传圣旨”，持续激活下游通路，让细胞陷入不停增殖的疯狂循环中不能自拔。
幸好，光有原癌基因突变还不一定会让事情变得无法收拾。细胞内的另一批基因——“抑癌基因”——可以及时发挥作用，为异常增殖踩下刹车。
p53就是一种被深入研究的抑癌基因。它的表达产物就像一名严谨的质检员，会守在细胞即将正式开始分裂的时间节点上，对细胞内各个基因的DNA代码进行仔细检查。如果发现了DNA的损伤，p53蛋白就会迅速诱导相关的基因进行表达，紧急叫停细胞分裂的进程，将其卡在分裂之前；同时，p53蛋白还会启动细胞的自我修复机制，对损伤的DNA进行紧急抢修。假如损伤得到了修复，那么p53就会对分裂程序“放行”，让细胞正常分裂；但倘若DNA损伤太过严重，修复工程宣告失败，那么p53就将大量复制，启动细胞凋亡程序，用一道玉石俱焚的“灭绝令”，彻底阻断突变基因随细胞分裂而扩散的可能。
然而，当损伤或突变出现在抑癌基因自己身上的时候，问题就严重了。功能异常甚至失活的抑癌基因，将不再对细胞的遗传代码进行正确的检查，转而放任突变细胞继续增殖。
假如一个细胞的抑癌基因和原癌基因都发生了突变，那么最坏的情况就发生了！
一方面，细胞失去了修复突变的能力，另一方面，却又进入了不断分裂的疯狂状态，二者结合在一起，将会使突变随着一代又一代的连续分裂而飞速积累，最终导致基因出现严重的变异。
反过来说，正因为癌细胞需要先通过失控的分裂积累突变，因此那些几乎不会分裂的“佛系”细胞——比如心脏的心肌细胞以及神经系统中的神经元——就极少变成癌细胞。因此，大部分人从未听说过心脏会出现肿瘤，而大脑中的肿瘤，也是由神经胶质细胞形成的。
不过，即便细胞突变到这个地步，局面仍然可以挽回。自然演化早就对细胞设定了分裂的倒计时工具——端粒。这顶位于染色体末端的“帽子”会随着细胞分裂而不断缩短，并在耗尽后启动细胞的凋亡程序。因此，即便是原癌基因和抑癌基因双双突变的细胞，其分裂次数依然有着和正常细胞一样的上限（一般50多次），一直连续分裂的话，蹦跶不了多久就会一命呜呼。
然而，任何防御系统都有漏洞。通过基因的一连串变异，一些“幸运”的突变细胞可以“解锁”一种名为“端粒酶”的特殊武器。这些端粒酶有着近乎“逆天改命”的强大能力，可以把缩短的端粒重新加长，让细胞实现无限分裂的永生化（immortality）。现在被科学家们广泛用于生物学研究的“海拉细胞”，就是这样一种不会衰老死亡的细胞。虽然捐献者海瑞塔·拉克斯早在1951年就已去世，但来自她体内的海拉细胞却一直存活至今，在全世界千千万万的实验室中日夜不停地分裂，持续扩增着早已超过捐献者本人体重若干倍的浩大规模，永远地造福于人类。
不过讽刺的是，所谓的永生细胞，归根结底依然只是肉体凡胎，面对外界的理化刺激根本谈不上“死神永生”，甚至无法逃脱“人是铁饭是钢”的自然法则，一旦断水断粮就会被活活饿死。因此，在“造反”的道路上，永生细胞还需要通过额外的突变“解锁技能”，获得诱导血管向自己生长的能力，这样才能获得充足的营养和氧气，为“占山为王”打下后勤基础。当年希波克拉底第一次用“螃蟹”命名的那个肿瘤，显然就是这样一个有着诸多血管供养的“幸运儿”。
然而，即便走到了这一步，这个肿瘤对人体的威胁依然有限。它成为死神化身的最关键一步，是获得浸润转移的能力。而随着病程的进展，原本由同一个细胞分裂而来的肿瘤，内部的细胞也在连续分裂的过程中积累了大量突变，最终呈现出高度的差异。其中尤其危险的一类，就是在之前的连续突变中获得了“免疫逃避”能力的细胞。
我们的机体，对于肿瘤天然存在着一套“免疫监视”系统。即便内部突变已经到了无可挽回的程度，肿瘤细胞依然可以被免疫系统从外部进行消灭。身为“反恐精英”的T细胞，可以通过“贴身肉搏”的方式结合肿瘤细胞，再用穿孔素把对手像气球一样扎爆。而扮演着“狙击手”角色的B细胞，则能分泌肿瘤特异性的抗体，百步之外取敌首级。至于“蝙蝠侠”一样我行我素的自然杀伤（NK）细胞，同样也有捉拿肿瘤细胞的能力，单独进入血液的肿瘤细胞，大多都被游荡其中的NK细胞猎杀，只有和血小板“抱团”形成肿瘤细胞栓的“偷渡客”才能安全转移。此外，作为“重型战车”的巨噬细胞，也可以通过分泌肿瘤坏死因子来“炮轰”目标。实际上，大部分人在一生中都有可能在体内零星存在一些肿瘤细胞，但它们几乎都会被免疫系统有效地限制、消灭。那些能够“做大一方”的肿瘤，不管是良性还是恶性，都有着各式各样的“免死金牌”护身。
总而言之，一个细胞需要经过层层的突变积累，才能最终成为可怕的癌细胞，这一漫长的过程甚至可以持续二三十年。但对于我们来说，这个时间却成了挽救生命的重要窗口。
四、死战
想要治愈癌症，预防是第一步。
癌症的外部诱因，主要集中于两大部分：对基因的损伤，以及对细胞分裂的刺激。
目前已知的化学致癌物已有数百种之多。有机物燃烧产生的多环芳烃、加工肉类中的亚硝酸盐、黄曲霉产生的黄曲霉素、防火材料中的石棉、草药中常见的马兜铃酸……所有这些物质，在剂量足够大的情况下，都有可能诱发癌症。而生活中最常见的致癌物，就是香烟了。我国作为世界头号吸烟大国，同样“承包”了全球1/3的肺癌。
此外，紫外线与电离辐射，会对染色体与基因造成损伤，从而诱发肿瘤。而病毒的感染，同样也是不可小视的致癌因素：人乳头瘤病毒（HPV）在感染细胞后表达的蛋白可结合p53，从而导致子宫颈癌等疾病；乙肝病毒（HBV）通过持续感染、损伤肝脏，可将肝癌发生率提高200倍。另外，持续的溃疡或炎症都会反复刺激细胞再生，最终将一部分细胞“逼上梁山”；我国“趁热吃”的饮食传统，就容易将食道反复灼伤，导致食道癌发病率居高不下。
不过，从癌症的整体发病率来看，自然环境、医疗资源更好的发达国家，却反而成了癌症的“重灾区”。这又是为什么呢？
答案很简单：尽管这些国家的居民避免了大部分导致肿瘤的“外因”，却拥有着最大的“内因”——衰老。越是上了年纪，体内细胞的分裂次数就越多，也就越有可能通过积累突变凑出一个点亮“全套技能”的癌细胞。也正是因为癌症集中出现于个体已经完成传宗接代任务的中老年阶段，所以“自然选择”这一进化法宝一直拿它没什么办法，未能将其淘汰出局。
在我国，癌症已经成了和心脑血管病不相上下的最主要死亡原因之一。为了尽早确诊，病理学、影像学、生化学的联合检查就必不可少。然而，早期癌症的体积往往很小，难以准确检测；此外，目前国内大多数人都不注重肿瘤的早期筛查，即便癌症已经小有规模，也无法及时察觉。两方面因素加在一起，导致相当比例的患者在首次就诊时就不得不面对“一发现就是晚期”的绝望处境。
而在确诊之后，就是治疗了。曾经，外科手术是唯一能够治愈癌症的手段。对于及早筛查出来的早期癌症，手术切除在大部分时候确实非常有效。但是对于已经进入晚期的癌症，手术操作反而可能会加剧癌症的转移扩散。随着医学的发展，放疗和化疗加入了治疗的方案，前者通过在体内集中照射放射线来杀灭特定部位的肿瘤，而后者则通过联合使用各种抑制细胞分裂增殖的药物（比如阿糖胞苷、长春新碱等），来控制病情的发展。
然而，化疗药物对于机体内正常处于分裂状态的细胞同样具备很强的毒性，因此患者往往会出现血象低、恶心、呕吐和脱发等各种各样的副作用，可谓“杀敌一千自损八百”。而市场对于紫杉醇这一化疗药物的迫切需求，也直接让作为提取原料的红豆杉濒临灭绝。
为了在控制副作用的同时将疗效最大化，化疗开始与外科手术相结合。手术前的化疗可以使肿瘤缩小，增加完全切除的可能性。而术后化疗则会尽可能地消灭手术无法确保清除的微小转移病灶，防止癌症死灰复燃。
随着人们对癌症致病机理的深入研究，出现了通过特异性阻断突变产物的代谢来治疗癌症的“靶向治疗药物”。其中最为典型的，就是能够极大缓解慢性粒细胞白血病症状的“格列卫”。
而最新一代的抗癌手段，便是今年诺贝尔奖所提出的免疫疗法。两位获奖科学家分别发现了T细胞表面两种名为CTLA-4和PD-1的蛋白。这两种蛋白就好像是T细胞身上的刹车踏板，可以让机体对T细胞进行抑制，防止其过度活跃。但是，它们的存在也让癌症获得“免疫逃避”的机会。有些癌细胞甚至可以长出PD-1的配体分子PD-L1，将扑上来的T细胞抑制住，让“反恐精英”们拿自己毫无办法。
不过，随着新一代的免疫疗法投入使用，这些原本的漏洞反而成了我们对抗癌细胞的突破口。当药物中特殊设计的抗体结合上这些“刹车蛋白”并阻断其功能之后，解除了抑制的T细胞会迅速转入高度激活的“狂暴”模式，开始对癌细胞展开毫不留情的全身追杀。显然，这种疗法的效果非常惊人，潜力更是不可估量。然而，杀红了眼的T细胞也有着失控“暴走”的风险，有可能造成免疫相关的肺炎、肝炎、心肌炎和神经毒性，甚至出现过导致患者死亡的情况。
当然，对于面对死神并肩作战的临床医生和患者来说，疗法本身并无一定的优劣之分，风险与获益的利弊权衡，才是选择治疗方式的核心标准。如今摆在科学家和医生面前的癌症研究，依然是一片浩瀚的未知海域。希望随着科学的发展，越来越多的癌症患者可以看到下一天的阳光，然后是再下一天、再下一天、再下一天……
谨以此文纪念刘天津老先生。
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