赤壁一战，周瑜把曹操的百万大军杀得落花流水，心里很是得意，便整顿军马，准备乘胜攻取魏国的南郡。得知刘备也想取南郡，便去油江口与刘备谈判。
刘备问诸葛亮如何应对。诸葛亮说：“他来了，就这样和他说……”
刘备设宴款待周瑜、鲁肃，双方谈到攻取南郡的事，彼此约定先让东吴去攻取，若东吴攻取不下来，刘备再去攻取。原来，周瑜认为夺取南郡是轻而易举的事，所以卖给刘备一个空头人情。
周瑜派蒋钦为先锋，徐盛、丁奉为副将，很快便攻下了彝陵，随后引军进攻南郡。曹仁心里焦急，打开了曹操留下的密旨，把城中兵马全都撤出城，在城墙上遍插旌旗，虚张声势。第二天，吴军攻城，曹仁、曹洪假败，吴军继续追击。周瑜见城门大开，便引军进入城中。不料曹军弓弩齐发，箭如雨下，周瑜中箭，被部下救回。曹仁、曹洪乘势兵分两路杀回，大败吴兵。
周瑜中的是毒箭，军医让他静养，说是如果发火动怒，就更难痊愈了。曹仁料周瑜伤重，天天令军士在外叫骂，周瑜十分愤恨，带兵出战，还未交锋，周瑜忽然气急攻心，大叫一声，口喷鲜血掉下马来，被部将救回。
其实这是周瑜用的计策。随后又派出几个诈降的军士去曹营报告，声称周瑜已死。
曹仁回到城中，正和众将谈论着周瑜箭疮发作，恐怕是活不成了。忽然军士进来报告说：“有十几个东吴军卒来投降。”曹仁把这几人叫进来细细盘问，得知周瑜果然因箭疮发作身亡，夜里便去劫寨，却不料中了周瑜的计，被吴军杀得大败而逃。
吴军趁势去取南郡，却见南郡城上旌旗飘扬，刀枪鲜明。大将赵云叫着说：“我奉军师将令，已取了城，请都督不要责怪！”周瑜大怒，便下令攻城，却被城上乱箭射回。周瑜满腔怒火，便派甘宁带几千人马去取荆州，派凌统去取襄阳。军马还未出发，探马来报说，诸葛亮用兵符调出荆州、襄阳之兵，叫张飞夺了荆州，关羽攻下了襄阳。周瑜一听，大叫一声，箭疮迸裂，口吐鲜血，气昏倒地。
过了几天，周瑜想到与曹操一战中，自己用尽了计谋，损失了兵马钱粮，却被刘备得了个现成，心中愤恨不已，要起兵攻打南郡，被鲁肃劝住。
这时军士来报，孙权派使者来了。使者说：“主公围攻合淝，一直打不下来，特令都督收兵回去，并派兵去合淝相助。”周瑜无奈，只好叫程普先率领战船去合淝，听孙权调用，自己带上其余人马回到柴桑，一边练兵，一边养病。
刘备得了南郡、荆州、襄阳三处城池，又听马良之计，攻打零陵、桂阳。赵云、张飞争抢出兵攻打桂阳的任务，互不相让。孔明便令他们抽签决定，结果被赵云抽中，当下立了军令状，带三千人马前去破城。桂阳太守赵范害怕刘备大军，便要投降。但手下将领陈应、鲍隆却坚决主战。后来陈应被赵云活捉，赵范便开城门投降了。
刘备占领了零陵、桂阳二郡以后，又派张飞攻下了武陵。关羽在荆州听到消息，请命攻打长沙。孔明说长沙太守韩玄没多大本事，可是他手下有一名老将黄忠，武艺高强，射箭百发百中，一人能敌万人，必须多带兵卒前往。关羽觉得孔明小看自己，只带了五百名刀斧手前去。
关羽来到长沙，与黄忠大战一百多回合，不分胜负。第二天关羽用拖刀之计引黄忠追赶。黄忠随后赶来，关羽正想回身用刀去砍，忽听“咕咚”一声，回头一看，原来是黄忠马失前蹄，被掀翻在地。关羽掉过马，双手举刀喝道：“我饶你性命，快换马来厮杀！”黄忠回到城中，韩玄责问他，黄忠说：“明天交战时，我故意败阵，把关羽引诱到吊桥边上，再用箭射他。”
次日再战，黄忠假装失败，引诱关羽追赶。黄忠回身连放两次空箭，第三次一箭射中关羽盔缨，关羽知道这是黄忠报他昨日不杀之恩，领兵退去。这一幕，韩玄在城上看得清楚，说黄忠私下通敌，欲杀黄忠。这时黄忠被魏延救下，魏延便杀了韩玄，献了城池。关羽在魏延的帮助下，很顺利地进了长沙。他安抚完百姓，派人去请黄忠，黄忠却推托有病，不肯见他。刘备、孔明来到长沙后，听说黄忠称有病不肯出来相见，刘备便亲自上门再三相请，黄忠才投降。
刘备收服了四郡，班师回荆州，将油江口改名为公安。招兵买马，广集钱粮，势力越来越强大。