精神错乱已经逐渐成为出名后的莫泊桑的常态。他有时拒绝进食，有时又拒绝小便，他说尿是宝石，不应该放到尿罐里。由于幻觉，他一会儿大声惊呼许多人冲进了花园，一会儿又说在同已故的老师福楼拜的幻影“交谈”。他明明坐在半明半暗的病房里，却硬说看得见俄罗斯郊野的风光。
莫泊桑是一个富有才华但生命短促的文学天才，他的文学创作生涯仅仅延续了10年。1893年，当他刚刚43岁的时候，就被“病魔”夺去了生命。莫泊桑的早亡应当由他本人承担很大责任。这位文学上的天才，在个人私生活中却是一个放荡不羁的浪子。他贪求美色，游戏人生，搞坏了自己的身体。在病痛折磨下，他又吸毒成瘾，加速了身体的崩溃。
19世纪70年代，正当莫泊桑二三十岁风华正茂之际，病魔一步步无情地降落到他的头上。那时，他的身体从外表上看十分强壮。他在赛纳河上挥桨弄舟，雄姿英发，令同伴们赞羡不已。可是在兴头上，他会突然停桨，呆立不动。同伴见状，吃惊地问他：“你不大好吗？”莫泊桑不以为意地答道：“我有点头痛。”
从1876年开始，他的头发明显地脱落。医生们对此做出了完全不同的两种解释：一是梅毒感染；一是风湿病损害胃及心脏，影响到皮肤所致。
就在他的成名作《羊脂球》问世前不久，1880年2月，莫泊桑突然感到自己的右眼几乎什么也看不见了。他四处求医，得到的却是两种截然不同的结论：一说无法治疗，一说可以痊愈。从此，眼疼——有时右眼，有时左眼，时好时坏，往往还伴随着剧烈的俯头痛，成为他不堪忍受的两大灾难。
1883年，一种虽然并不使他的肉体多么痛苦，但却使他的精神受到极度刺激的病象开始出现，这就是幻觉。有时，他站在穿衣镜面前，但在镜子里却看不到自己的身影。两眼直愣愣地注视着某一个地方，双眉紧皱，像是在倾听什么神的声音……
到了80年代中后期，幻觉已经达到了可怕的程度：当他专心致志地写作时，忽然听到有人开门，他回头一看，吃惊的看见自己走了进来，并坐在自己的对面，讲述着他所要写的东西。在自己的书房里，也常常看到一个和自己一模一样的人，坐在自己的椅子上，当他伸手去摸时，椅子上却空无一人……
从病魔缠身的那天起，莫泊桑就以各种各样的方式与之拼搏：在赛纳河上放纵地游乐；在陆地上、海上、空中邀游；四处投医，抓紧任何治疗的机会。他以惊人的毅力强忍着疾病的种种折磨，坚持写作。从1883年起，他的偏头痛、神经痛、幻觉、失眠、视觉障碍、消化不良、肢体麻木等症状已全面加重。然而那最使他痛苦不堪的病症，几乎是同他的功名一起到来、与他的作家生涯同时开始。仅1887年前的5年时间。他一共发表了长篇小说三部、游记一部、中短篇小说和专栏文章200余篇。
不过，他的病症终究还是在日趋恶化。被疾病死死纠缠、煎熬的他，对于人的生命的脆弱、幸福的短暂有着特殊的感受。在1884年写成的《凄惨的闲话》中，他无比悲哀地感叹道：“自从我们的肉体开始缓缓地瓦解，每日、每时、每一分钟，我们都在逐渐地死亡。呼吸、睡眠、饮食、行走、办事，我们所做的一切，亦即生活，都是死亡！”这种悲观情绪在他的许多作品中都有流露。《漂亮朋友》中诗人有一段议论，就是作家本人对人生的体验：“人生是一道山坡。正上着的时候，都望着顶上，并且都觉得快乐；但是走到高处，就忽然望见下坡的道儿和那个以死亡作结束的终点。上坡的时候是慢慢地走的，但是下坡就走得快了。”“天才多一个或者少一个有什么关系，既然一般都是要同归于尽的！”
尽管如此，在与疼痛的神经周旋的同时，莫泊桑仍然不失时机地写作，《一生》、《漂亮朋友》、《温泉》、《如死神一般坚强》、《骑马》、《两个朋友》、《米隆老爹》、《我的叔叔于勒》、《伞》、《项链》……每一篇作品，都标志着同病魔的一场恶战，都是他以高昂的代价夺来的战利品。
莫泊桑的病情在1891年里急剧恶化。他的左眼瞳孔扩大，右眼瞳孔缩小，左眼已经失去视觉调节功能。两个瞳孔对光线的作用都毫无反应。偏头痛更加频繁，整个健康状况面临崩溃，尤以消化不良和失眠为甚。头脑常常失去控制。语言的混乱也日益明显，1890年他还能以惊人的毅力挣扎写作，现在则无论如何也难以运笔了。他对朋友们倾诉着自己的苦情：
“我的头疼越来越厉害。只有安替化林能使我得到一点安静。不过，我想正是这种毒药在作祟，我的头脑现在空旷得厉害，最简单的词儿都找不到，如果我需要‘天空’这个词或者‘房屋’这个词，它们立刻就从我的脑子里消失了。我算完了。”
11月底，作家的病情已恶化到这种程度：他周身无处不感到无法忍受的痛楚。他直埋怨弗朗索瓦菜做得太咸，毒害了他的身体，而这位忠实的仆人对他却是照顾得无微不至。他更频繁地冲浴，不但去温泉冲浴，在家里也经常泡在浴盆里，他简直离不开乙醚，好像他的生命只有在麻醉状态中才能得以延续。
莫泊桑很快就嗜毒成癖，在他的房间里，无论是桌子上、床头还是橱柜里，到处都放着乙醚瓶子。不管是发病还是不发病，他随时都会拿起来吸一下，过一过瘾。他曾这样向人津津有味地介绍过吸食乙醚的“快感”：“只觉得身体变得轻飘飘、溶化了似的，人只剩下灵魂，上升……”。乙醚成了他生活中不可缺少的东西，甚至连进行文学创作都要在乙醚麻醉的状态中才能进行。
乙醚被列为毒药，适量吸用可以使病人收到暂时镇痛的效果，滥用却对身体有着极大的危害，它像所有毒品一样，长期吸用就会产生一种特定的“瘾劲”，使人变得离不开它，并不得不逐渐增大使用的剂量。此时，莫泊桑病情已严重恶化，周身无处不感到无法忍受的痛楚，几乎已经没有什么药物能使他摆脱痛苦了，只有靠乙醚的麻醉才能使他的神经得到一点暂时的安宁。
这种饮鸠止渴的办法，使他的健康遭到进一步的摧残，最后甚至发展到了神经错乱的地步。
一天，他约好晚上去见一个商人。可是下午两点他就敲开了人家的门，当商人面呈惊讶地告诉他原订的时间时，他却若无其事地答道：
“瞧！真奇怪……我的表指着7点，我还以为迟到了。”
一天的傍晚，他出去散步，可是不一会儿就脸色铁青的跑回来了。他打着哆嗦对仆人说：“我在通向墓地的那条岔路口遇见了一个幽灵，他走到我跟前，什么也没说……只是耸耸肩膀……别忘了把所有的门都关好、闩好、锁好！”沉默了好一会儿，他又沮丧地说：“最糟的是，这幽灵……是，是我自己……我不相信有幽灵……我知道这些幽灵就在我自己身上！”
莫泊桑已不再心存幻想，他知道自己已病入膏肓。他在给自己的诉讼代理人、好友雅可布的信中写道：“我的情况越来越糟，什么也吃不下，头脑狂乱。我快死了，我相信我过两天就会死。”
1892年1月1日至2日的那个晚上，在“伊赛尔的木屋”别墅里，莫泊桑曾先后3次试图用手枪和裁纸刀结束自己的生命。他的这种举动并不是偶然的。早在1890年初，他就对一位朋友说：“我才不怕死呢！我可以开玩笑地就结果自己。我想到自杀，简直是怀着一种感激的心情。自杀是一扇敞开的大门，真的，人们太疲倦的那一天，就可以从这扇门逃走。”
几天以后，莫泊桑住进了勃朗什医生的精神病院。在医院里，精神错乱已经逐渐成为莫泊桑的常态。他有时拒绝进食，有时又拒绝小便，他说尿是宝石，不应该放到尿罐里。由于幻觉，他一会儿大声惊呼许多人冲进了花园，一会儿又说在同已故的老师福楼拜的幻影“交谈”。他明明坐在半明半暗的病房里，却硬说看得见俄罗斯郊野的风光。
莫泊桑忍受着病痛的种种折磨，进入了他一生的第43个年头。在1893年3月25日，他第一次长时间的癫痫性痉挛，整整持续了6个小时。在接下来的两个月——4月25日和5月25日又两度发作。这位昔日健壮英俊的作家已面目全非：面部肌肉扭歪了，左腿和两臂的肌肉大受损伤。他苍老了，衰竭了，枯萎了。
1893年7月6日上午9时，最后一次剧烈的癫痫发作终于夺去了一代文豪莫泊桑的性命。葬礼于7月8日中午举行。依照作家清醒时的意愿，在夏乐区的圣保罗教堂为逝者办了“临终圣事”。一代文学泰斗左拉代表文学家协会和戏剧家协会作了令人回肠荡气的演说：
“……莫泊桑以15年中发表了将近20卷作品。如果他活着，毫无疑问，他还可以把这个数字扩大3倍……既然他以昂贵的代价换来了香甜的安息，就让他怀着对自己留下的作品永远富有征服人心的活力这一信念，香甜地安息吧……”