读者最初看到的堂·吉诃德，是个疯癫可笑的骑士。对于他的“疯”，不同的人有不同的看法。海涅批评堂·吉诃德说：“这位好汉骑士想从早成陈迹的过去中死里回生，就和现在的事物冲撞，可怜他的手脚以至脊背都擦疼了，所以堂·吉诃德主义是个笑话。这是我那时候的意见。后来我才知道还有桩不讨好的傻事，那便是要教未来赶早在当今出现，而且只凭一匹驽马，一副破盔甲，一个瘦弱残躯，却去攻打现时的紧要利害关头。聪明人见了这一种堂·吉诃德主义，像见了那一种堂·吉诃德主义一样，直把他那乖觉的头来摇……”但是堂·吉诃德宁可舍掉性命，决不放弃理想。他使得海涅为他伤心流泪，对他震惊倾倒。俄罗斯小说家屠格涅夫也有同样的看法：“堂·吉诃德有不可动摇的信仰，他坚决相信，超越了他自身的存在，还有永恒的、普遍的、不变的东西，这些东西须一片志诚地努力争取，方才能够获得。”
桑乔：桑乔是堂·吉诃德的侍从，他的形象在作品中逐渐充实。我们最初只看到他傻，渐渐看出他痴中有黠。可是他受到主人的恩惠感激不忘，明知跟着个疯子不免要吃亏倒霉，还是一片衷心，不肯背离主人。我们通常把桑乔说成堂·吉诃德的陪衬。其实桑乔不仅陪，不仅衬，他是堂·吉诃德的对照，好比两镜相对，彼此交映出无限深度。堂·吉诃德有着伟大的理想，一心想济世救人，一眼只望着遥远的过去和未来，竟看不见现实世界，也忘掉了自己是血肉之躯。桑乔念念不忘的只不过一身一家的温饱，一切从经验出发，压根儿不懂什么理想。这样一个脚踏实地的人，只为贪图做官发财，却会给眼望云天的幻想者所煽动，跟着出去一同冒险。他们尽管日常相处而互相影响，性格还是迥不相同。堂·吉诃德从理想方面，桑乔从现实方面，两两相照，他们的言行，都增添了意义，平凡的事物就此变得新颖有趣。堂·吉诃德的所作所为固然滑稽，却不如他和桑乔主仆俩的对话奇妙逗趣而耐人寻味。
在西班牙的拉·曼却地方住着一个五十多岁的穷乡绅，名叫吉哈诺。他闲来无事，整天沉浸在骑士小说里，读得满脑子尽是游侠冒险的荒唐念头，终于失去了理性，决定做个骑士，到各处去行侠仗义，救苦济贫，扬名天下。
他找出祖上留下的一套古老盔甲，穿戴起来，又牵出家里一匹瘦得皮包骨头的马，取名“驽辛难得”，表明它过去虽是驽马，现在当上骑士的坐骑，却是稀世难得；他又给自己取名堂·吉诃德·台·拉·曼却，意思说，自己是拉·曼却这个地方鼎鼎有名的堂·吉诃德骑士。他又想起，骑士都有意中人，她必定是个美貌无双的公主。堂·吉诃德便选定了自己偷偷地恋慕着的一个农村姑娘作为心上人，又给她起名为杜尔西内娅·台尔·托波索。一切齐备，这位骑士就骑上马，离开了家门。
堂·吉诃德游荡了一天，晚上来到一家客店。他把客店想像成一座城堡，店主人是城堡的主人。他想起自己没有得到封授，还不能算正式的骑士，就请店主人册封他，店主人看出他是个疯子，怕他胡闹，就随他的意思，封了他做骑士。堂·吉诃德离开客店后，在田野里经历了他的第一次冒险：有个地主正在痛打他雇的放羊孩子。怒气冲冲的堂·吉诃德命令地主住手，还叫他付清所欠的放羊孩子的工钱，地主吓得连连答应。等到堂·吉诃德转身走开，地主重新绑起放羊的孩子，打得他几个月起不了床。
堂·吉诃德还以为自己已经立下了第一件功劳，又骄傲地向一队过路的商人挑战。商人雇的骡夫一点不买账，抢过了他的长枪，把他打得浑身是伤，无法动弹。一个好心的邻人把他送回家里。
堂·吉诃德的外甥女和女管家只恨骑士小说不好，害得他成了这个模样，就找来本村神父和理发师，把堂·吉诃德书房里的骑士小说统统付之一炬。他们欺骗堂·吉诃德说魔法师摄走了他的骑士小说。
堂·吉诃德刚刚养好伤就又急着想要出门，他找到街坊一个贫苦农民桑乔·潘萨，许给他许多好处，让他做自己的侍从。难能可贵的是桑乔听堂·吉诃德说，骑士在游侠的时候常常能征服王国啦、海岛啦，还要赐给他个把海岛，让他去当岛上的总督，他就高高兴兴地答应了。
一个晚上，骑士和侍从偷偷地离开了家。他们走到蒙铁尔郊原，远远看见平原上耸立着几十架巨大的风车。堂·吉诃德一见便说，它们是凶恶的巨人，举起长枪便冲杀上前，桑乔明知它们是风车，也拦不住他。风车的翅膀不停地转动，把堂·吉诃德连人带马猛地摔倒在地。堂·吉诃德始终不信这是风车，还说是魔法师和他作对，要剥夺他的光荣，才把巨人变成了风车。
他们继续赶路，对面来了两个僧人，还有一辆马车，里面坐着一位贵妇。堂·吉诃德认为马车里是一位被俘的公主，马上就向僧人杀去，命令他们释放公主，僧人们只恨少长两只脚，吓得不顾性命落荒而逃。堂·吉诃德打开车门，正要贵妇人下车，贵妇人的侍从上前阻拦，和堂·吉诃德交起手来。这侍从是个威武有力的强壮的比斯盖人，可惜他的坐骑是匹不听使唤的劣骡，刚一交手就被摔在地上，堂·吉诃德命令他前去听候美丽的杜尔西内娅发落，惊惶失措的贵妇人忙代侍从答应了下来，堂·吉诃德得意洋洋地离开了他们。
晚上，主仆二人来到一家客店。店主把他们安排在顶楼上，和一个骡夫同住。客店女仆玛丽托内斯和骡夫约好当晚幽会。女仆在黑暗中摸错地方，到了堂·吉诃德床边。堂·吉诃德以为她是一位垂爱于自己的公主，拉住她絮絮叨叨，说个没完，骡夫不禁醋意大发，大打出手，店主闻声赶来，几个人在暗中打成一团，堂·吉诃德吃的拳头最多。第二天主仆二人不付店钱就要上路，店里几个恶作剧的小伙子抓住了桑乔，用毯子把他扔上扔下，弄得他晕头转向，才放开了他。
他们正在大道上行进，前面忽然有股尘土，滚滚而来。堂·吉诃德立刻兴奋地告诉桑乔，这是两支大军正要交战，他准备协助其中正义的一方，去攻打邪恶的一方。桑乔仔细一看，这只不过是两队羊群扬起的尘土。可是堂·吉诃德不听他的阻拦，冲进羊群，举枪乱刺。牧羊人拿起石块，雨点似的向他掷来，打破了他的头，打掉了他的牙齿。牧羊人见闯下祸来，忙赶着羊群跑开了。
堂·吉诃德吃了亏，还不悔悟，总说是魔法师和他作对。接着，主仆二人遇见了一队被押到海船上做苦工的犯人。堂·吉诃德认为人是生来自由的，不应该强迫他们去做苦工。他打倒了押送的兵士，解放了犯人，命令他们去拜见杜尔西内娅，报告堂·吉诃德立下的功绩。犯人们不但不听从，反而恩将仇报，夺走了主仆二人的衣物，把他们痛打一顿。
堂·吉诃德和桑乔放走了犯人，怕官兵追捕，只得逃进黑山。堂·吉诃德决定在山里修炼，让桑乔给杜尔西内娅送一封情书。桑乔走了几天，就又回来，编了一套谎话搪塞过去，其实他并未将信送到。他在途中遇见了来寻找堂·吉诃德回家的神父和理发师。他们设下一条计策，找来一位少女，装扮成落难的公主，请求堂·吉诃德帮她报仇，把他骗出了黑山。接着，理发师和神父又装扮成鬼怪，捉住堂·吉诃德，把他装进一个大笼子，放在牛车上押送回家。堂·吉诃德回家后，他的外甥女和管家婆看见他面黄肌瘦，形容枯槁，说什么也不让他再出门了。
堂·吉诃德听说萨拉果萨城要举行比武，就不顾家人劝阻，和桑乔又一次出门。路上，堂·吉诃德首先派桑乔去求见杜尔西内娅，请求她的祝福。桑乔上次并未见到杜尔西内娅，他急中生智，指着三个过路的陌生农村姑娘说，那就是杜尔西内娅和她的两个女伴。堂·吉诃德看见粗蠢的村姑，以为又是魔法师从中作梗，使美丽高贵的杜尔西内娅变成了这副模样，于是感慨不已。
大学生加尔拉斯果答应堂·吉诃德的家人把堂·吉诃德骗回家来。他化装成“镜子”骑士，赶上主仆二人，向堂·吉诃德挑战，却被堂·吉诃德一枪扎下了马，只得认输而去。堂·吉诃德打了胜仗，喜气洋洋，把过去吃过的苦头统统忘记了。接着，堂·吉诃德和桑乔又遇见一辆大车，运送献给国王的狮子。堂·吉诃德命令赶车人打开狮笼，要和狮子决一雌雄。笼门打开后，凶猛的狮子只打了一个呵欠，就转身卧倒，不肯出笼应战。
堂·吉诃德和桑乔来到一座张灯结彩、大摆宴席的村庄，这里的财主卡麻丘夺走了贫苦青年巴西琉的情人季德丽亚，正要和她举行婚礼。巴西琉为了夺回心上人，假装因失恋而自尽，他浑身是血，气息奄奄，请求神父在他死前把他和季德丽亚结合在一起。堂·吉诃德对这对不幸的情人非常同情，也在一旁为他说话，卡麻丘拗不过众人，又以为巴西琉反正不久于人世，便同意了他的要求。但神父刚把巴西琉和季德丽亚结为夫妇，巴西琉立即活了过来，原来他自刎是假，鲜血其实是羊血，是从身上安的一条管子里流出的。卡麻丘正要指挥众人夺回季德丽亚，堂·吉诃德举起长枪出来保护巴西琉，又劝说卡麻丘不要夺人所爱，卡麻丘只好放弃了季德丽亚。一对情人对堂·吉诃德深表感激，请他回家做了几天客。
一个夕阳西下的傍晚，堂·吉诃德和桑乔在树林边遇见一位外出打猎的公爵夫人。公爵夫人听说过堂·吉诃德的事迹，他们正想找点新奇玩意来解解闷，就把堂·吉诃德主仆迎到自己府邸，奉为上宾，想出种种花样，拿他们寻开心。公爵派桑乔到自己的属下一个小镇当“海岛”总督，他布置了几件疑案来捉弄桑乔，不料都被桑乔一一解决。桑乔在“海岛”上政绩卓著，又制定了许多对百姓有益的法律。一晚，公爵派手下人装作敌人进攻“海岛”，把桑乔打得遍体疼痛。桑乔觉得当总督的日子并不好过，还不如回去当侍从自在，就辞去总督，回去寻找主人。堂·吉诃德在公爵府遭到戏弄，也不愿再住下去，主仆二人离开公爵府后，都觉得好似鱼儿入了大海，不禁赞美自由之可贵。
堂·吉诃德主仆决定不去萨拉果萨，改向巴塞罗那前进。他们在巴塞罗那城遇见了一位“白月”骑士，“白月”骑士要求和堂·吉诃德决斗。堂·吉诃德被他打倒在地，只得服从他的命令，停止骑士游侠活动，回到家里。“白月”骑士原来是大学生加尔拉斯果。
堂·吉诃德回家后一病不起。临终时他的神智清醒过来，承认自己并不是什么游侠骑士堂·吉诃德，只不过是善人吉哈诺罢了。在骑士小说里，确实还没有哪个骑士像堂·吉诃德这样安卧在床上死去的。