第二节 冠心病的形成 (2)
（2）致突变学说：此学说认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。引起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体细胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两个异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，仅含有一个表型的G-6-PD，而正常组织则含有两个表型。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。
（3）损伤应答学说：此学说认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径。①各种原因（机械性、低密度脂蛋白、高半胱氨酸、免疫性、毒素和病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子，并吸引单核细胞黏附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板黏附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。
损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。
（4）受体缺失学说：人纤维母细胞有LDL受体。已知该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后，聚集成簇，被吞入细胞，并与溶酶体融合。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。
（5）溶酶体学说：溶酶体功能的改变在形成动脉粥样硬化中发挥着作用。因为溶酶体酶涉及细胞老化、脂褐素或“老年色素”的积聚。动脉平滑肌细胞脂质的增加可能与溶酶体胆固醇酯水解酶的活性相对不足有关，因而导致细胞内胆固醇的聚积，此作用可能通过溶酶体脂质负荷过度而增强，最后导致细胞死亡和细胞外脂质沉积。对于胆固醇贮积病的患者，由于缺乏溶酶体胆固醇水解酶，可以加速动脉粥样硬化的形成。
（6）细胞凋亡学说：细胞凋亡是与机体组织自稳机制有关的主动性死亡，是细胞在一定生理和病理条件下，遵循自身程序的生理性死亡。根据遗传素质，各种细胞损伤性刺激可改变遗传信息的转录和（或）翻译，形成死亡蛋白，后者能激活核酸内切酶，引起核染色质的凝集，标志着凋亡的开始，不可复性的胞质损害继之发生。形态学特点主要表现为核固缩、DNA非随机降解成小片段、胞质浓缩、胞膜皱褶或“出芽”，后期裂解成数个大小不等的凋亡小体（apoptotic body）或者膜受损发生继发性死亡，凋亡细胞外周多无炎症反应。氧化修饰LDL可通过TNF受体、Fas和Jun、CD36以及caspase-3的激活等多种途径诱导冠状动脉的内皮细胞、平滑肌细胞或巨噬细胞的凋亡。研究表明，细胞凋亡可能成为目前解决动脉粥样硬化的重要途径。灶性炎症、血小板黏附、内皮细胞功能紊乱或病毒引起的局灶感染已被认为是动脉粥样硬化的先兆，细胞凋亡可能单独或与这些因素共同参与这一过程。
二、流行病学观察下的冠心病
（一）冠心病诊疗现状与未来趋势
在发病率、病死率、致残率很高的冠心病中，最严重的、变化莫测的、预后凶险的是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），包括不稳定心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和猝死（sudden death），它被称为健康的“第一杀手”。
20世纪50年代以后对UAP、AMI的诊治有了很大的进步，并导致AMI住院病死率非常显著的下降，挽救了大量患者的生命和心功能，给患者带来了光明和希望。
但在新世纪，由于人民生活水平的提高和寿命的延长，冠心病的发病率还在不断增加；AMI和UAP的病死率虽下降，但存活者病情可能复发或出现难治性心力衰竭等并发症；AMI住院病死率虽下降，但住院前病死率或猝死率并未下降。溶栓治疗只能使AMI患者血栓溶解，冠脉再通率达60%～85%，疗效最好的加速tPA溶栓仅能使TIMI Ⅲ级（完全再通）达54%，但不能解决斑块狭窄问题；残留附壁血栓溶栓后1年内有20%～30%可能出现冠脉再闭塞而再发心肌梗死；冠脉介入治疗挽救了大量患者的生命，但术后再狭窄达到30%左右，此问题还是全球性科研难题；此外医疗费用增加，社会和个人不胜负担。美国1994年用于冠心病防治的费用达1 260亿美元，1996年迅速增至1 510亿美元，除用于AMI救治外，主要用于冠脉旁路移植和PTCA（每年各约30万人次）。
“今日的心脏病学强大而充满活力。但一些负面的倾向不容忽视。……专业医生注重针对心肌梗死、心律失常、心力衰竭等可致残或致死的心血管事件的治疗，而忽视心血管疾病的预防。”
“心血管超声、核磁和CT以及心血管造影为代表的影像学进展为提高心血管疾病的诊治水平起到了重大推动作用，引进学习和运用这些新技术十分必要。但人们忽略了问诊与物诊对疾病诊断的基本和基础作用，过分依赖价格昂贵或具有创伤性的诊疗技术，甚至出现过多使用或滥用这些技术的不良倾向，尤其在经济效益的驱动下，这一不良倾向十分令人痛心。”
“心脏病学的未来发展可划分为两个阶段，近期阶段为2020年以前，远期阶段为2020年以后。Braunwald教授预言，在近期，心脏的干预，包括心血管手术、经皮介入技术和器具的体内置入将继续压倒预防的努力，这是由于这些治疗技术对于患病率仍在增加的心血管事件具有治疗效果。但在远期的未来，随着基因为依据的治疗与预防的发展与成熟，对于手术与介入干预的需要会明显减少。心脏专科医师的主要职能与作用将发生重大改变，将从今日的主要识别和治疗心血管疾病，转化为理解和应用遗传学信息预防疾病。我们最终目的是根除对人类生命与健康构成严重威胁的心血管疾病。Braunwald预言，这一宏伟目标将在我们的后代庆祝Einthoven的里程碑性成就和现代心脏病学诞生150周年时，即本世纪的中期实现。”（部分文字引自胡大一教授2003年8月撰写的《心脏病学的昨天、今天和明天》。）
目前的共识是必须重视一级预防，降低疾病的发生率，才是出路。国际上日益重视疾病预防是新世纪心脏病学、冠心病研究的主要趋势和艰巨的 任务。