第1章 皮肤病总论 (4)
尽管如此，但没有一种药物无论在体内或体外是绝对杀真菌的。近年来耐药菌株日益增多，加之药物毒副作用的限制，真菌感染治疗面临着许多挑战。目前较有希望的药物是抑制胞膜麦角固醇合成和干扰胞壁β-葡聚糖合成的二类药，如氟康唑、伊曲康唑和睫状真菌素。此外，那些抗菌力强及不良反应大的老药，也在不断地改进。两种药物以上的联合用药的问题也是抗真菌治疗的方向。
（三）抗病毒药物
病毒性疾病发病率高，流行范围广，多数病毒性疾病目前尚无有效治疗方法。因病毒依赖宿主的细胞代谢进行复制，抗病毒药物治疗的困难在于必须按病毒基因提供的信息，合成病毒自身的核酸和蛋白质并进行繁殖，故阻断病毒复制的药物都可能阻断宿主细胞正常代谢。近年来，由于医学分子病毒学、生物工程技术的迅猛发展，阐明了多种病毒的基因结构与功能、编码蛋白及复制周期，有可能从分子水平抑制病毒复制。
核苷类药物是抗病毒药物中的一大类，因此抗病毒药物通常被分为核苷类药物与非核苷类药物。其中核苷类药物具有下列的共同点：
（1）均为核苷类的衍生物，分别为胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤或腺嘌呤的化合物。
（2）在体外或体内实验中，对单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）、乙型肝炎病毒（HBV）、艾滋病病毒（HIV）等有抑制作用。
（3）其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物，通过对底物竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶的抑制，最终抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。
（4）经过长期的治疗后，病毒可能出现变异和耐药性。
（5）需长期用药，因短期应用仅有暂时效果。
（6）如与其他不同作用靶点的药物联合应用，可望提高疗效，降低耐药性的发生。
1977年合成，1982年用于临床的核苷类化合物阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒及水痘-带状疱疹病毒有很强的抗病毒活性。问世后就得到了广泛应用。近年又发展出了万乃洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦等。除了核苷类，还有膦甲酸钠、干扰素等具有抗病毒活性的药物或生物制剂。
（四）抗炎症介质类药物
介质（mediators）是贮存在细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物，是变态反应病理生理过程中的主要有关物质。当体内发生体液性或细胞性免疫反应时，可引起介质的激活与释放，从而作用于效应细胞上的受体，发生种种复杂性的生理作用或组织损伤。
与炎症有关的介质有组胺（HA）、5-羟色胺（5-HT）、慢反应物质（SRR-A）、缓激肽、纤溶酶、乙酰胆碱、溶酶体酶、补体等。已证实花生四烯酸（AA）的氧化物前列腺素（PG）和白细胞三烯（LT）等炎症介质参与变态反应性皮肤炎症过程，其作用往往具有导向性。
介质的释放是引起变态反应性炎症的直接原因。临床许多变态反应性和非变态反应性皮肤病，常有介质系统的异常变化，且往往不只一种介质改变，介质之间亦有内在联系。
抗炎症介质药物可以调整疾病的介质异常改变而达到治疗目的。炎症介质拮抗剂不仅对一种介质有作用，常能同时拮抗数种介质。所以，熟悉炎症介质的性质和作用以及抗炎症介质药的药理等，将有助于选择药物治疗疾病。
（五）激素类药物
1.皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormone）是肾上腺皮质分泌的所有激素的总称，从肾上腺皮质提取物中已分离出40多个类固醇激素，但其中只有7个具有明显的活性，能延长肾上腺切除的动物的存活时间，并能影响矿物质、糖类和蛋白质代谢。
按其主要的生理作用可分为3类。
（1）盐皮质激素（mineral corticoids）：主要影响水、盐代谢，能促进肾脏远曲小管钠、氯离子的重吸收和钾、氢离子的排出，以维持水与电解质的平衡，而对糖类影响较小。皮肤科应用较少。
（2）糖皮质激素（glucocorticoids）：包括氢化可的松（hydrocortisone）、可的松（cortisone）等，主要影响糖类代谢，对水、盐代谢影响较小。糖皮质激素在皮肤科的应用相对较多。
（3）性激素：主要为雄激素和少量雌激素。但通常所指的肾上腺皮质激素，不包括性激素。
糖皮质激素具有许多生理和药理作用，临床应用十分广泛。自1950年开始在皮肤科应用以来，使皮肤科治疗发生革命性变化，一些危及生命的疾病，如天疱疮、系统性红斑狼疮（SLE）等得到了治疗，一些严重泛发性皮肤病缩短了病程。但其不良反应也很多，有时甚至致死。统计数字显示糖皮质激素每年引起的死亡数，比其他任何种类的药物要多。因此，深入了解它们的生理与药物作用，充分认识其利弊，对这类药物的合理应用是非常必要的。
糖皮质激素以氢化可的松为代表，其作用常分为生理效应与药理作用，前者为生理剂量时影响物质代谢过程，后者为大剂量时产生的抗炎和免疫抑制作用。但二者之间无明确界限，有时同一剂量在不同人身上可以是生理效应，也可能是药理作用。
2.性激素
（1）绒毛膜促性腺激素：主要用于寻常性痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎；还可用于治疗疱疹样脓疱病和多形性日光疹。
（2）雌激素：适应证为女性的顽固性痤疮、女性多毛症、老年性阴道炎、老年性女阴萎缩及女阴瘙痒、更年期角化病、老年性瘙痒症、绝经期妇女酒渣鼻、黄褐斑、妊娠期瘙痒性皮炎。遗传性出血性毛细血管扩张症、伴皮肤症状的更年期综合征。
（3）抗雌激素：适应证为女性的系统性红斑狼疮、进行性恶性黑素瘤、类癌综合征。
（4）雄激素：适应证为皮肌炎、硬皮病、男性老年性瘙痒症。并用于纠正糖皮质激素治疗所致的负氮平衡及用于有过度氮素丢失的皮肤病（如剥脱性皮炎和天疱疮），但目前多改用同化激素。
（5）抗雄激素：适应证为痤疮、女性多毛症、雄激素性秃发。
（6）同化激素：适应证为营养不良、低蛋白血症、慢性消耗性疾病康复期、高脂血症性黄色瘤、皮肌炎、硬皮病、糖尿病性类脂质渐进性坏死、皮肤脉管炎、遗传性血管性水肿、剥脱性皮炎、天疱疮及长期应用糖皮质激素者。
（六）免疫调节药
免疫调节药共分为下列3类。
（1）免疫抑制药：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟基脲、平阳霉素、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、他克莫司、雷公藤及环孢素A等。
（2）免疫增强药：左旋咪唑、卡介苗、短棒菌苗、伤寒杆菌脂多糖、云苓多糖K、白山云苓多糖、免疫核糖核酸、胸腺素、香菇多糖、干扰素、丙种球蛋白、替洛隆、白细胞介素2、重组人白细胞介素2。
（3）局部外用的免疫制剂：氟尿嘧啶、他克莫司、咪喹莫特。
（七）维A酸类药物
1.临床应用
20世纪20年代，医学家就已经知道，维生素A在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用，它对上皮的形成、发育和维持起着不可替代的作用。人工合成维生素A成功后，维生素A在皮肤科广泛的用于多种皮肤病的治疗，包括角化异常性皮肤病、银屑病、痤疮等。但由于维生素A治疗时治疗剂量接近中毒剂量，严重限制了维生素A的临床应用。为了获取低毒高效的化合物，对维生素A的结构进行了改造，得到多种维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”，由于他们主要是维生素A酸的衍生物，国内学者将其译为“维A酸”。
目前合成的维A酸类化合物已达2500余种，对约120余种皮肤病治疗有效，被广泛用于各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病及多种皮肤肿瘤，取得了较好的治疗效果，维A酸被誉为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。
维A酸有着广泛的生物学效应。主要有以下几方面：
（1）参与调控表皮细胞的增殖、分化和凋亡。
（2）免疫调节，它具有辅助抗体产生、抑制淋巴细胞增殖、增加郎格汉斯细胞数目等免疫调节作用。
（3）抑制皮脂腺分泌：如异维A酸能显著减少皮脂分泌，可使皮脂分泌减少7.5%～90%，并且停药后皮脂分泌仍长期维持在较低水平。
（4）抗炎作用：可抑制花生四烯酸及其代谢物产生。
（5）抗增生及抗肿瘤作用。
（6）抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑素颗粒形成和传递。
（7）抗衰老：抑制胶原纤维酶活性。
2.不良反应维A酸类药物的不良反应比较多，主要有下列几类。
（1）皮肤、黏膜、毛发、指甲症状：与剂量相关，剂量愈大，疗程愈长，这方面的不良反应愈多。有人统计，用维A酸类药物治疗者中，90%左右有这方面的症状。此外还可引起水痘-带状疱疹病变、毛发红糠疹、痤疮样皮疹等。上述症状大多为可逆性，若停药及时，大多可逐渐消退。
（2）中枢神经系统症状：长期大量使用维A酸类药物后，中枢神经系统的不良反应较为常见。表现为严重头痛及假性脑肿瘤症状；此外还可发生抑郁症、眩晕、性格改变、听力减退、戒酒样症状、动眼神经危象、视神经炎及震颤危象等。
（3）致畸作用：致畸作用是目前临床应用的维A酸类药物最严重的不良反应，各种维A酸类药包括大剂量维生素A，均可导致先天畸形。包括小耳、无耳、面骨发育异常、腮弓缺陷、胸腺异位、发育不全、脑积水、小脑等。约有1/3的妊娠妇女在服药期间可发生自然流产和畸形胎儿，因此，服用维A酸类药物的女性在治疗前、治疗期及停药后短期内，均不宜妊娠。
（4）对血脂的影响：口服异维A酸超过1mg/（kg·d）时，大约有25%的患者血清三酰甘油水平升高，其升高值超过正常人的10%以上，且经常伴有血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低，服用依曲替酸和阿维A酯（依曲替酯）的患者也有类似的变化。
（5）其他不良反应：涉及肌肉骨骼系统、眼部症状、造血系统、消化系统等，还可引起心动过速、胸痛、高钙尿、高尿酸尿、体重下降、肝功能不正常等。
（八）改善末梢循环药物
由末梢循环障碍引起的疾病在临床上较为常见，引起末梢循环障碍的原因甚多。从病理生理角度来看，大致可归纳为两类：即因血栓或栓塞引的闭塞性改变和血管痉挛性改变，有时两种情况同时存在。其最终结果，因缺血、缺氧，导致血管和组织的炎症性损伤和缺血性坏死。
皮肤科伴有末梢血液循环障碍的疾病有下列几种。
（1）结缔组织病：系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎和混合结缔组织病等。
（2）血管炎类：过敏性紫癜、结节性多动脉炎、结节性红斑等。
（3）皮肤脉管性疾病：暴发性血小板减少性紫癜、肢端青紫症、网状青斑、Raynaud病、闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎等。
（4）感染性疾病：溶血性链球菌坏疽、气性坏疽等。
（5）代谢性疾病：卟啉病、高血脂性黄色瘤病及糖尿病性皮肤病变等。
（6）其他：冻疮、冻伤、冷球蛋白血症、寒冷性脂膜炎等。
用于治疗末梢循环障碍和改善微循环的药物，依其药理作用，可分为2大类：一类是扩张周围血管药物；另一类是抗凝、纤溶和抗血小板凝集药物。
（九）镇静消炎药物
镇静消炎药通常分为2类，一类是消炎镇痛药；一类是镇静安定药。
消炎镇痛类药物具有解热、镇痛及消炎作用。特别是消炎作用较强，对炎症性疼痛效果显著。因在化学结构上不同于肾上腺皮质激素类的甾体，故又称非甾体类抗炎药。皮肤科常用此类药物治疗一些炎症性疼痛、血管炎、结缔组织病等，均收到肯定的疗效。如吲哚美辛、苄达明（炎痛静）、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚等。
镇静安定类药物是对精神活动有影响的药物。在皮肤科常利用其作用特点来治疗神经精神障碍性皮肤病和瘙痒剧烈性皮肤病。但该类药物易引起皮肤过敏，不良反应也较多，尤对肝、肾、肺功能不全者应用要慎重。
（十）外用药物
皮肤病的局部治疗在皮肤病治疗学中占有重要地位，通过不同剂型含有的药物可以有效的发挥安抚、镇静、止痒、抗炎、收敛、腐蚀、角质形成、角质松解、祛斑、防晒、生发等作用，从而使皮肤损害消退，达到防病和治疗目的。因此，正确合理地选用局部用药是治疗皮肤病的重要手段。