家茂凄楚的反思中一定带有这样的想法：
“自己还是不应继承宗家呀……”
当初，主上是赞成庆喜继位的。但在井伊直弼等人的恳请下，自己继承了宗家。
只要自己退位，让职于主上中意的庆喜，或许主上就能敕许兵库开港……
家茂还只是个20岁的年轻人。除了上述的想法，
还有着对老中直接遭到罢免的愤怒，以及身心的疲惫。
10月1日上表后，3日，家茂声称将要返回江户，并离开大阪城进入伏见。
庆喜及松平容保、松平定敬三人闻此大惊，急忙飞驰伏见力谏。
对此赌气行为深为震惊的不仅仅是庆喜他们。主上在惊诧之余，于4日下敕：
值此国家多难之秋，不可辞去将军一职。
主上当然没有疏远家茂之意。在他的心中，作为和宫夫君的家茂，就如自己的弟弟和孩子一样。
主上不仅阻止了家茂的辞意，还在关白二条齐敬和贺阳宫（青莲院宫）的进言下，于10月5日作出了暂时挽救事态的决断，敕许除兵库之外的横滨、长崎和函馆的开港。
长时间的攘夷开国经历盘根错节。之所以排除兵库，或许是满怀内疚之情的主上，面对祖宗之灵作出的正义尚未完全泯灭的安慰性的表示。
由于排除了兵库，英国公使帕库斯仍旧不依不饶，四处叫嚣要马上前往京都与朝廷直接谈判。而法国公使罗歇再次出面调解，称此时应见好就收，并同意就此撤舰退兵。
10月8日，外国军舰悉数撤离兵库。
将军家茂仿佛去掉了一块心病。之后，他又暂停了对长州的再度征伐。
此时，萨长的联合已初见端倪，对他而言，再度征长毫无前途。
在收回辞意的同时，他命庆喜为将军“政务辅翼”为尽可能不向长州动武绞尽脑汁。
然而，他的命运决定了这一切都将徒劳无获。
第二年（庆应2年）正月22日，家茂遣老中板仓胜静入宫，奏请去除长州藩毛利父子的朝敌污名，仅作削其封地十万石，命敬亲隐居、定广终生幽闭的处罚。
主上恩准了家茂的奏请，取消了之前冠以的贼名，进而忠告其需仁厚待民，予民实惠。
然而，家茂上奏的前一天，就像是对家茂之意冷嘲热讽似的，倒幕的车轮被向前推进了一大步。
家茂的奏请与此事件的发生仅一天之隔。
正月21日，长州藩士木户孝允（桂小五郎）萨摩藩士小松带刀、西乡吉之助等人在土佐藩士坂本龙马的斡旋下，于京都的小松带刀别墅集会，就倒幕的细节进行了具体协商，并于其后正式建立了萨长联盟。
因此，无论家茂他们怎样恩威并举，长州和萨摩都绝不会再回到幕府为他们设计的轨道上来了……
从这时候起，长州藩进入了彻底抗战的准备。全藩都被总动员起来，决心只要幕军前来，就将其一举击溃。而出于颜面，幕府也被逼入了必须随时出征的地步。
从此时起的各种交易已开始带有极强的政治或军事色彩，与之前纯洁的精神层面的爱国运动相比，性质发生了根本变化。
与将军家茂同出于纪州家的德川茂承被任命为征长先锋总督。6月5日，茂承率兵抵达广岛。
将军家茂将大本营设在大阪城，将参谋部推进至广岛，向山阳、山阴、九州、四国的三十余藩下达了总动员令，令其将防、长二州团团包围，意在威逼毛利藩，使其屈服。
不过即便到了这种关头，幕府方面仍不想开战。这种气氛严重削弱了军队的士气，也使整个幕府意志消沉。
“天下终归是萨、长两州的。”
“关原之战以来，萨摩和长州一直在等待着这一天呀！”
已经没有人认为在这场战争中，幕府军是奉朝廷之命的官军，而与之对抗的长州军是贼军。
战国流怨恨式的解释也好，倒幕即勤皇的思想也好，这些根深蒂固的意识导致了盘根错节、无法解开的混乱。
将军家茂在这场最为黑暗的混乱之中被彻底击倒的一天终于到来了。
“7月20日，征夷大将军德川家茂死于大阪城。享年21岁（虚岁）。”
幕府秘不发丧。然而，再征长州因将军猝死已毫无可能。因为本就骑墙观望缺乏士气的各藩已经彻底丧失了斗志。