1843年，上海开埠之年，一批英国商人跟随着他们的首任领事巴富尔来到上海。当时的外滩不过是上海县郊外一片不起眼的荒滩。经过与上海道台宫慕久的反复交涉，英资的8家洋行最先得以在外滩落户，由北向南依次是：怡和洋行、和记洋行、仁记洋行、义记洋行、森和洋行、裕记洋行、李百里洋行和宝顺洋行。
当怡和洋行在上海设立分行时，十三行总商伍秉鉴随即前往开辟。由于广东人与洋商在十三行时代结下的历史渊源，最初的上海洋行买办，“半皆粤人为之”。粤商也跟随洋行一同转移，成为第一代买办和上海的开拓者。
也是在1843年，巴富尔“刚到上海，就立刻注意到广州的一些人已经纷纷来到这个口岸”，他抱怨说，这些人把广州流行的许多最坏的习惯和观念——非常普遍地倾向于结成行帮来和外国人进行贸易——也带了进来。
1845年11月，在洋泾浜以北、李家场以南，产生了第一块外国人居留地，上海英租界开始设立。1848年和1849年，美租界和法租界先后设立。与此同时，1846年，美国开设旗昌洋行；1848年，法国开设利名洋行；1855年和1856年，德国开设鲁麟洋行和禅臣洋行；英商的三家银行丽如银行（东方银行）、麦加利银行和汇丰银行也先后在1848年、1857年和1865年进入上海。
1867年1月1日，太古洋行在上海营业。至此，对上海影响最大的四大洋行怡和、宝顺、旗昌、太古悉数进入上海。
就连刚刚经历过明治维新的日本商人，也在1870年到上海开设了吉隆洋行和东如洋行。葡萄牙、比利时、瑞典、挪威、英属帕栖（即印度）等国也先后要求与中国通商贸易。由于华人不准入住租界，到1853年，租界的外国常驻人口也不过300人左右，中国人却仅500人左右。
到19世纪50年代，广州就已经被新生的上海所超越。上海的出口贸易额占到全国的一半以上，成为全国对外贸易中心。1844年时，上海出口茶叶比重仅占全国2%，广州占98%。
6年后，上海跃升到44%，广州陡降至23%。到19世纪50年代末，上海的进口商船已是广州的3.5倍，上海的外贸关税银收入也从开埠初期的17万两猛升至180万两，跃居五口之首。
一些浙江丝商也尾随洋行到了上海，湖州发迹最早的丝商顾福昌，就是在这时率先到达上海的。宁波郑氏家族的郑熙（1813~1858）在1844年来到上海，开设了钱庄，并于1848年在上海小东门方浜路创办了凤祥银楼。继外商、广州商民、湖州丝商等率先进驻上海后，更多的江浙商人接踵而至。不过，他们多是在太平天国运动过程中仓皇背井离乡而进入上海的。
1853年，也是太平军定都南京转而北上、西征和东进的第一年。在绵延十余年的内战烽火洗礼下，作为江南地区唯一的安全区域，上海租界非常自然地成了首选的避难所。最初的难民主要是上海周边的男女老少，有的还牵着水牛和黄牛，之后，江、浙、粤、徽等各省绅商士庶及难民涌向租界。
1853年，苏州人席天甫的哥哥席嘏卿来到上海，在一家钱庄做起了学徒。湖州丝商陈熙元、邱仙槎、张颂贤也在这时到达上海。
从1853年9月到1854年7月，在短短10个月里，租界内的广东路、福州路一带就建起了800多幢木板房屋，这些房屋一时成为外商租赁土地上最抢眼的建筑群。
当江浙人都竞相往上海避难时，徽州茶商江有科父子的北上南下贩茶之路，也因战火肆意而受阻。1854年，江有科带着两房姨太太，走上了从广州到歙县的返乡之路，同年11月他一病不起，不久便与世长辞。他的儿子江文缵继续从事茶叶贸易，但把目标改在了上海。
中国近代史上的四大买办也是在这个时期到达上海的。最早到达的是徐润，1853年他15岁，他随叔父徐荣村一块儿来到这块散发着开发味道的土地。徐荣村参加过首届世博会，也是第一位参加世博会的中国商人。之后是席正甫，1857年随长兄而来，次年唐廷枢和郑观应到达。
19世纪60年代初，太平军挥师东进，杀向江南，江浙官绅士庶丛集沪上。在太平军进军湖州时，更有大批丝商避难上海租界，经营丝业。后被称为南浔“四象”之首的刘镛，在1860年6月南浔被太平军占领前，携家并“尽运资装于上海”。“四象”之一的庞家，“八牛”之一的周家，也是如此。
来自无锡的14岁的荣熙泰，经人介绍比刘家早两个月来到了上海。他就是荣氏兄弟的父亲，起初他在一家铁器作坊里当学徒。他的家人大多在战争中死去，他因到上海做工才躲过一劫。
当其他人都在逃避战争时，38岁的徽商胡雪岩却抓住机会，直接介入战争。1861年年底，太平军进攻杭州时，他成为给清军购运军火、粮米的官商。
在太平军三次进攻上海时，有外国武装保护的租界一时人满为患，外商乘机大肆兴建房屋，高价出租给中国人居住，转瞬间一排排崭新的被称为石库门的民居建筑，如森林般崛起。2010年，石库门作为上海世博会的形象被推向世界，这里承载着近代上海最早的历史。房地产成为这个新兴城市，继鸦片贸易之后，率先突出的产业。
第二次鸦片战争节骨眼上的1860年，上海租界人口数量增至30万，1862年又激增至50万，一度还曾达到70余万。也就是在这一年，租界的地价由1852年平均每亩不过50磅左右，炒到了每亩1万磅白银，涨幅高达200倍。据最保守的估计，在1860~1862年短短的两年时间里，至少有650万银元的华人资本流入租界。
当时的作家姚公鹤感慨地写道：“上海兵事凡经三次，第一次道光时英人之役，为上海开埠之造因。第二次咸丰初刘丽川之役（小刀会——编者注），为华界人民聚居租界之造因。第三次咸丰末太平军之役，为江浙及长江一带人民聚居上海租界之造因。经一次兵事，则租界繁荣一次……租界一隅，平时为大商埠，乱时为极乐园。”
从19世纪60年代开始，上海迅速走向繁荣，并取代苏州和杭州，成为江南新的中心城市和长江三角洲地区社会经济发展的龙头。这种取代，是现代城市对传统城市的取代。广州、苏州、杭州的衰落和上海的崛起，代表了一个时代的结束和另一个时代的开始。
上海的《北华捷报》在19世纪60年代后期甚至声称：“（中国）对外贸易的心脏是上海，其他口岸只是血管而已。”从1865年起，上海已牢固地确立了国内外贸易的首席地位。这一年，上海承担了对外贸易总额的63%，广州仅占13%。
于是，上海滩上演了一个世纪的传奇。这里既有茶馆、戏园、园林式家园，也有鸦片馆、妓院、跑马场、赌场及西洋建筑。中国历史上的城市，还没有哪座城市像这时的上海那样，充满欲望，又不失性感。这里的不确定性以及由此发酵出的诱惑，让这座城市具有了一种朦胧美。
这里交织着各国口音、情报战和商战，这里也诞生了中国最早的产业工人——船工、纱厂工人等。最为重要的是，这里充满着各种机会，让每一人都有可能重新定位和塑造自己，以找回自我的憧憬。这里成为各色人等的竞技场，也成为梦想家和野心家的舞台。有胆有识者，在这里用诚信和智慧收获名利；有家有业者，在这里继承演绎着家业传承的财富故事；无亲无故者，如宁波人叶澄衷、无锡人祝大椿等穷小子，也在这里通过打拼收获了尊敬。