自张骞打开中西交往的新局面以后，昭帝时（公元前86年~公元前74年）继续有所发展，延至宣帝（公元前73年~公元前49年），西汉王朝与中亚、西亚及欧洲罗马等国的交往达到全盛时期。
从王莽篡汉到东汉明帝永平十六年的60余年间，长安与西域各国的交往中断。
东汉初年，匈奴贵族势力又强盛起来，它一方面勾结河北、山西的割据势力，经常深入长城以南进行骚扰掠夺；另一方面利用汉王朝秩序混乱之机，征服了曾是西汉统属的西域大部地区，著名的丝绸之路被切断，陕西与中亚、西亚各国的交往受到阻隔。当时西域各国因不堪匈奴的暴虐统治，曾多次遣使要求东汉政府派都护前去保护。诸如莎车、鄯善、焉耆等，不仅遣使朝贡，而且还派送侍子，请东汉王朝在西域设置都护。但光武帝刘秀因内地初定，忙于整顿，无力经营西域，遂送还侍子。此后，西域一片混乱，各种势力相互兼并攻杀，大部分国家皆役属于北匈奴。
永平十六年（公元73年），汉明帝命窦固率军击败北匈奴，占领伊吾卢城（今哈密），置西域都护，进行屯田戍守。同时，赶走北匈奴在车师前、后王国一带的势力，以着手恢复与西域诸国的关系。
在这种情况下，班超奉命出使西域。
班超，扶风安陵（今陕西咸阳东北）人。父亲班彪、长兄班固‘均为著名的历史学家。永平五年（公元62年），班固被召为校书郎，班超与其母亦随至洛阳。因班固官职低微，所得薪俸不足以养家糊口，班超乃常为官府抄书来奉养母亲。当时，正值北匈奴屡犯汉境，他非常气愤，曾叹息说：“大丈夫无他志略，犹当效傅介子、张骞立功异域，以取封侯，安能久视笔砚间乎？”于是投笔从戎。永平十六年，窦固出击匈奴，以班超为假司马。班超勇猛善战，在蒲类海之战中多有战功，窦固见其很有才能，遂任命他出使西域。当时，北匈奴势力在西域北道受挫，而南道诸国仍为北匈奴所役属。班超出使西域的目的，就是要打通南道。
班超率吏士36人，首先到达鄯善。鄯善王盛情以待，“礼敬甚备”。但三天以后，鄯善王对汉使突然有所怠慢。班超了解到这是因为北匈奴使者此时亦到达鄯善的缘故，遂以“不入虎穴，焉得虎子”
的决心，袭杀北匈奴使者一百多人，并持其头以示鄯善王，鄯善为之震服。接着，班超一行沿昆仑山北麓由南道抵达于阗。于阗是当时新疆南部亲近匈奴的强国，匈奴使节经常驻足该国。由于受匈奴使节的监护，于阗王对班超不予礼待。于阗王还轻信巫言，强索班超之马以祀神。班超诱杀巫师，将其首级送于阗王。于阗王震慑于班超在鄯善的威名，杀北匈奴使者归附于汉。永平十七年（公元74年）春，班超继续西行到达疏勒。此时，疏勒方役属于龟兹，而龟兹又役属于匈奴，它依仗匈奴的势力雄踞北道，杀疏勒王而立龟兹人兜题为王以统治其国。班超派部众攻杀兜题，重新扶立原疏勒王兄子忠为疏勒王，解除了龟兹对疏勒的奴役。于是疏勒亦归附汉王朝。
经过班超的坚决斗争，北匈奴在南道诸国的势力被逐一肃清，汉政府随即置西域都护及戊己校尉，中断了60余年的汉王朝与西域诸国的交通，至此又得到恢复。不过，匈奴失去西域，势所必争。
永平十八年（公元75年），汉明帝死，匈奴乘机发动两万多骑兵与焉耆等国攻杀西域都护，并联合龟兹、姑墨进攻疏勒。班超孤立无援，处境十分艰难。次年（章帝建初元年），东汉政府下令班超从西域撤退。班超一行拟议离开疏勒回国。汉朝的势力从西域撤退，这对南道诸国来说极为不利，因为他们曾在汉政府的策动下，或斩杀匈奴使者，或推翻匈奴傀儡政权。班超一旦撤退，匈奴必将卷土重来，对他们实行残酷的报复。鉴于此，南道诸国均不愿汉朝势力撤退。当班超离开疏勒时，疏勒都尉黎弇，竟至引刀自刭。班超行至于阗，“王侯以下皆号泣日：‘依汉使如父母，诚不可去。’”，有些人甚至互抱班超之马足，不肯放行。于是班超中途返回疏勒，凭借自己优秀的外交和军事才能，团结主张与汉和好的于阗、疏勒各国，以打击为匈奴效力的龟兹等国。建初三年（公元78年），班超利用于阗、扜弥、疏勒及康居诸国一万兵力，攻破匈奴和龟兹的军事要塞姑墨。此后班超又建议汉政府联络乌孙，以进击龟兹、莎车而最终牵制匈奴。
元和元年（公元84年），汉廷派司马和恭统兵八百西赴疏勒以接应班超。不久班超即率领增援的汉军等征服莎车等国。永元元年（公元89年），汉和帝为最后平定北匈奴，命窦宪西征。窦宪大破北匈奴，登燕然山（今杭爱山），刻石记功而还。次年，大月氏派兵七万越过葱岭，企图与北道诸国联兵消灭班超的势力，以建立大月氏人在西域的统治。但结果为班超所败。班超又乘胜经营北道。永元三年（公元91年），龟兹率姑墨、温宿被班超降服。汉廷以班超为西域都护，驻守龟兹。永元六年（公元94年），班超又率军降服焉耆、尉犁、危须三国。至此，西域北道打通。自从征服了天山南北以后，汉王朝的势力继续向西渗透，不久就远达葱岭以西，使通往中亚、西亚及欧洲诸国的丝绸之路重新畅通。
班超出使西域时，为了进一步开拓丝绸之路，重扬汉威，于永元九年（公元97年），派遣属吏甘英出使大秦（古罗马），希望与之建立直接关系。甘英一行经中亚、西亚，历尽艰苦到达“西海”（今波斯湾），安息人为了控制丝绸之路的中转贸易，故弄玄虚，夸大渡海的困难，阻挠甘英西行与罗马建立直接关系，但中国外交使节到达波斯湾沿岸，这还是首次。
班超在西域30余年，于永元十四年（公元102年）八月回到洛阳，九月病逝，享年71岁。
名师点评：
班超返回以后，北匈奴又侵入西域，并进而骚扰河西地区。延光二年（公元123年），东汉政府以班超之子班勇为西域长史，出屯柳中，重新经营西域，以抵御北匈奴的侵扰。班勇至西域后，在鄯善、龟兹等国的支持下，击败北匈奴伊蠡王。不久又连续击败北匈奴单于及呼延王所部，取得节节胜利。