建武十一年（公元35年），光武帝刘秀劝公孙述归属不成便决心命吴汉带兵前去征讨。十二月，吴汉从夷陵率领三万人马，沿长江逆流而上，一路上把公孙述的将领打得落荒而逃。第二年开春，刘秀下令，让吴汉直接夺取广都，占据敌人的腹心地带。吴汉进军，攻破了广都，还派轻锐骑兵烧毁了成都市桥。
公孙述的将领们非常害怕，白天夜里都有逃离或叛变的。尽管公孙述诛杀了这些人全家，但还是不能禁止。
刘秀一定要公孙述投降，又下诏对公孙述说：“现在投降还来得及，也能保全宗族。这样的诏书和手书，让你得到机会不多了。”公孙述始终没有投降的意思。
刘秀告诫吴汉说：“成都有十多万大军，千万不能轻敌。只能坚守广都，等敌人进攻，千万不要与敌人争锋。如果敌人不来进攻，你就转移军营逼迫他们，等敌人筋疲力尽，才可以发起攻击。”
吴汉却率领步兵、骑兵两万人，乘胜进逼成都，在离城十几里的地方，隔着江在北岸扎营，架起浮桥，命副将武威将军刘尚率领一万多人在南岸屯兵，两处军营相距二十多里。
刘秀听说后，大为震惊，责备吴汉说：“我不久前才告诫你，怎么能事到临头自己乱来！你既然轻视敌人，深入敌人腹地，又和刘尚分开扎营，一旦有紧急情况，就不能互相照应了。如果敌人出兵牵制你，用主力攻击刘尚，刘尚失败，你也就失败了。幸好还没有其他变故，赶快带兵返回广都。”
诏书还没送到，九月，公孙述果然派大司徒谢丰、执金吾袁吉率领军队约十万人，分成二十多营，进攻吴汉。另外又派其他将领，率领一万多人牵制刘尚，使他不能救援。吴汉与敌军交战一整天，失利，退回营地。谢丰趁机包围了他们。
汉光武帝刘秀像吴汉召集将领，鼓励他们说：“我和你们大家历尽艰难险阻，转战千里，才深入敌人腹地，进逼城下。可是现在和刘尚被困在两处，不能互相援救，大祸临头，不可估计。我准备悄悄发兵到南岸与刘尚会师，合力抵挡敌军。如果能够齐心协力，大家全都全力奋战，就可以建功立业，否则一定会失败。成败就在此一举了！”
将领们都说：“好！”
于是犒劳士兵，喂饱战马，关闭营门三天，不出去交战。又竖起很多旌旗，不让烟火中断。等到夜里，吴汉悄悄率领军队，与刘尚会合。
谢丰等人没有发觉，第二天兵分两路，一路据守江北，谢丰自己率领另一路，进攻南岸的刘尚。
吴汉派出所有的军队迎战，从早晨战到下午，终于大败敌军，斩杀了谢丰、袁吉。于是他就回师广都，留下刘尚抵挡公孙述。吴汉把情况报告了刘秀，深深地谴责自己。
刘秀回答说：“你回师广都，最好不过了。公孙述一定不敢绕过刘尚进攻你。他如果先攻打刘尚，你就从广都援救，相隔五十里的路程，出动全部的步兵、骑兵赶去，正是敌军危困的时候，一定可以打败他们！”
此后，吴汉和公孙述在广都和成都之间交战八次，吴汉八次取胜，东汉大军终于进入成都外城。
公孙述窘迫困顿，问延岑说：“该怎么办？”延岑说：“大丈夫应当死里逃生，岂能坐以待毙？财物容易聚敛，不要吝啬。”
公孙述就把所有的黄金、绢帛都散发给大家，招募不怕死的五千多人，分配给延岑。
延岑先在成都市桥布下疑阵，插了很多旌旗，敲响战鼓，向东汉军队挑战。他又悄悄派出奇兵，绕到吴汉军队的后面偷袭，打败了吴汉军队。
吴汉从马上掉到水里，抓着马尾巴才得以脱险。吴汉的军队只剩下七天的粮草，偷偷地准备战船，打算撤退。
蜀郡太守南阳人张堪听说后，赶紧求见吴汉，劝他说，公孙述一定会灭亡，不应该退兵。吴汉听从了他的意见，于是假装力量衰竭，挑动敌人进攻。
十一月，臧宫进驻成都咸阳门。
十八日，公孙述亲自率领几万人进攻吴汉，派延岑抵抗臧宫。两军大战，延岑三战三胜。战斗从早晨打到中午，官兵们没有吃饭，疲惫不堪。吴汉于是派护军高午、唐邯率领精锐部队几万人，攻击公孙述，公孙述的军队乱了阵脚。
高午冲到阵前，刺击公孙述。公孙述胸口被刺穿，摔下战马，身边的人把他抬进城里。公孙述把军队交给延岑，当夜就去世了。
第二天，延岑献城投降。吴汉诛杀了公孙述的妻儿及公孙氏宗族，还诛灭延岑家族，然后放纵士兵恣意烧杀掠夺，焚烧了公孙述的宫室。刘秀听说后，非常生气，责备了吴汉放肆。