秦二世胡亥当了皇帝以后，便把赵高的官升为郎中令。赵高本是个中车府令的宦官，为人狡诈阴险。胡亥曾经拜赵高为老师，两人有师生之情；赵高又精通法律、法令，胡亥便把治理国家大事的权力全部交给赵高，这正是赵高日夜盼望的，他便利用这样的好机会胆大妄为起来。
首先，赵高要除掉和自己有仇的人。当年，秦始皇在世的时候，赵高曾经犯过法，秦始皇让蒙毅去审理赵高的案子，蒙毅发现赵高犯的罪很重，应该杀头，便如实向秦始皇报告。秦始皇因为赵高是自己最喜爱的儿子胡亥的老师，又精通秦朝的法典，是个有用的人，便对赵高警告了一番，免去杀头的罪，仍然留在身边使用。现在，赵高等于掌握了生杀大权，完全可以造个罪名来杀掉蒙毅了。
赵高像蒙毅和蒙恬是亲弟兄，两人一文一武，是秦朝的几代老臣。赵高决定从杀蒙恬这条线索上顺藤摸瓜，把蒙毅也干掉。胡亥夺权后，假造秦始皇遗诏，要公子扶苏和大将蒙恬自杀，公子扶苏立即自杀了。蒙恬还关在牢中，胡亥想饶了蒙恬，赵高却坚决说蒙恬要造反，不杀不行，胡亥便派人去杀了蒙恬。蒙恬一死，赵高又在秦二世胡亥面前说蒙毅的坏话，说蒙毅一直坚持要立扶苏为太子，现在对二世皇帝又很不满意，如果不及早除掉，将来又是大祸害。胡亥对赵高的话深信不疑，便同意由赵高去审理这件案子，赵高毫不费力地除掉了蒙毅。
赵高接着又捏造了许多罪名，把那些平时和自己有仇的人一个个地治了罪，杀了头，又把胡亥隔离进了深宫，让胡亥成天和宫女们在一起饮酒作乐，自己则把持了朝政大权。到这时候，朝廷中已经没有人能对赵高构成威胁了，唯一对赵高不利的就是左丞相李斯了。在秦二世胡亥当皇帝这件事上，李斯也是主谋之一，而且李斯是秦朝的元老，李斯如果领头反对赵高的话，赵高将会非常危险，为了消除这个隐患，赵高决定对李斯下手。
这一天，赵高找到李斯，对李斯说：“现在二世皇帝成天玩乐，不理国家大事，我是个地位很低的宦官，没办法阻止他，可你是国家的重臣、老臣，你应该阻止他才是啊，不然怎么才能算作忠臣呢？”李斯不知道赵高是设陷阱害自己，认为赵高真是为国家大事着想，便说：“我怎么不想劝阻呢？只是没办法见到皇帝的面，叫我怎么劝阻呢？”赵高说：“这好办，我有办法，这几天你在家等着，一有机会我就派人去告诉你。”这时候正是陈胜、吴广起义军步步逼近的时候，李斯急于要和皇帝商量这件事情，便天天在家等候消息。
过了两天，赵高果然派人通知李斯说：“皇帝现在没事，赶快进宫去议事！”李斯慌忙穿好朝服，急急地赶进皇宫求见皇帝。而这时的皇帝胡亥正在饮酒作乐，忽然听说丞相李斯求见，非常扫兴。胡亥不高兴地说：“叫他明天来！”李斯只好明天来。到了第二天，又被挡在宫门外进不去，李斯不敢再去，可赵高又派人催促赶快去议事，还是被挡了回来。秦二世很不高兴，觉得李斯在故意让自己难堪。
赵高见火候已到，对胡亥说：“李斯这样三番五次地跑，一定没安好心，他和他的大儿子李由想一同谋反，您千万要小心防备他！”
秦二世胡亥说：“谋反？这不大可能吧？”赵高连忙说：“怎么不可能？陈胜、吴广叛贼和李斯是邻县人，陈胜起兵，李斯大儿子李由就在那里当官，为什么不领兵出击？这肯定是串通好了的嘛！”胡亥觉得事情重大，决定先派人去调查一下李由的情况再说。
李斯几次进宫没见着皇帝，已觉得情况不妙，又听说派人去调查李由的情况了，知道自己上了赵高的当，便上书秦二世，指责赵高是奸臣。秦二世更加恼火，驳回李斯的奏章。
李斯见自己的奏章被驳回，心中着慌，便联络右丞相冯去疾、将军冯劫一道上书，请二世皇帝减缓刑法，罢修阿房宫，罢免赵高，这样便可阻止天下大乱局势的发展。秦二世看过奏章，更加愤怒，赵高又在旁边添油加醋，请将三人一起罢官论罪。秦二世立即下诏，将三人逮进狱中。
御林军去逮捕冯去疾、冯劫二人时，他俩认为这是奇耻大辱，自古以来刑不上大夫，自己是将相之官，怎能戴刑具、进监狱，便自杀了断。李斯还指望将来能有真相大白的那一天，便进牢服刑。赵高买通审案官员，先在牢中审讯，强迫李斯承认父子共同谋反。李斯大呼冤枉，只要李斯一喊冤，立即就有大棒劈头盖脸地往下打。李斯被打怕了，只好招供。
先秦史官审案官把李斯的供词送给二世看，二世很高兴，说幸亏赵高看得准，会办事，便把李斯定为死罪。又过了几天，派去调查李由的官员回来了，他先向赵高报告，说李由已经战死，死无对证。赵高又指示他造了个李由造反被杀的假情报，二世皇帝更加愤怒，下令将李斯全家一道处死。李斯本人受五刑而死（五刑是：先刺字，割鼻子，再截断左右脚趾，砍头，最后剁成肉泥）。
李斯死后，二世便任命赵高为丞相，赵高的权势更大了。为了进一步验证自己的威信，一天，赵高牵了一头鹿上殿，对二世胡亥说，送他一匹宝马。二世一看，原来是一头鹿，便笑着说：“明明是一头鹿，怎么说是马呢？”赵高坚持说是马，二世问左右的人，要大家讲到底是鹿还是马，有的人怕赵高，默不作声，有的人附和着说是马，也有几个人说是鹿，赵高记下了这几个说是鹿的人，几天后，把这些人一个个都杀掉了。从此以后，朝廷中谁也不敢和赵高对着干了。
赵高耍一些阴谋诡计，升官篡权可以，拯救秦王朝是不行的。农民起义军声势越来越大，刘邦领导的一支军队已攻下了武关。赵高怕胡亥知道了这个消息，会一怒之下杀了他的头，便想了一条毒计，杀死了二世皇帝胡亥。
赵高派自己的心腹杀了二世皇帝胡亥，怕大臣们不服，自己没敢即位当皇帝，而是把二世皇帝胡亥的侄儿子婴抬出来继承了皇位。
赵高指鹿为马子婴知道赵高的为人，便找来心腹韩谈和两个儿子商议如何除掉赵高。他们商议好之后，便秘密准备起来。到了第五天早上，赵高率领众臣来到祖庙，准备迎立子婴继位。可是，等了好长时间子婴也没上朝。赵高便派人去请，不一会儿，那人回来禀报道：“公子说身体不舒服，不能前来。”赵高听了，怒气冲冲地说：“今天是什么日子，还要托故不动，看我亲自去请他。”说着便骑马去找子婴，下马入宫，看见子婴还伏在桌案上打盹儿，便气呼呼地斥责道：“公子今天要到庙堂祭祖登上皇位，为什么屡请不动？”话未说完，两旁闪出三个人来，持刀上前，骂了声：“你这乱臣贼子，还敢在此胡言！”赵高还没来得及答话，韩谈便手起刀落将其砍倒，子婴的两个儿子又连补几刀，结果了赵高的性命。
子婴杀了赵高，当下召集群臣入宫，历数了赵高的罪孽，夷灭了他的三族，并处死了杀害胡亥的凶手阎乐等人。子婴告祭祖庙，登上了皇位。