佛罗伦萨人曾恳求他在罗马建造一座本邦的教堂，科斯梅公爵还为此事亲笔写了一封恭维他的信。由于怀着对佛罗伦萨的热爱以及一种年轻人的激情，米开朗琪罗接受了这项工程。他对同胞们说：“如果你们能够按照我的图纸施工的话，那么无论罗马人还是希腊人也会再你们面前黯然无色。”据万塞里耳说，这种话，他以前或之后都没说过，因为他一向都很谦虚。佛罗伦萨人完全接受了他的反感，未作丝毫改动。在他的指挥下，他的一位朋友，蒂贝廖·卡尔卡尼做出了教堂的一个木质模型。万塞里耳说：“这是件极其罕见的艺术作品，无论在美的方面，还是整体的富丽堂皇和风格各异方面，都是人们从未见过的教堂。工程开工了，花费了五千埃居。后来，因为资金短缺，只好停工。米开朗琪罗对此简直是痛不欲生。”最终，这个教堂都没有建成，甚至连那个木质模型都不翼而飞了。
这便是米开朗琪罗对艺术的最后一次失望。他又怎能在临死时抱有幻想，认为当初的圣彼得大教堂将会建成。在他的佳作中，会有一件能永存于世吗？如果他能拥有真正的自由，说得算的话，那么他也许会把它们都毁掉。他的最后一件雕塑，佛罗伦萨大教堂里的《基督下的十字架》，就充分表明了他当时对艺术已经到了漠不关心的地步。如果说他继续创作雕塑，那也不再是出于对艺术的信仰，而是对基督的信仰，并且还因为“他的精神与他的力量已经无法阻止他继续创作”。然而，就在他完成了自己的作品时，他会把它毁掉。“若不是他的仆人安德尼尔哀求他将就要被毁坏的作品赏赐给他的话，他会将它彻底毁掉。”
1553年，他着手制作这件自认为最动人的作品，因为它最亲切。他的这个作品使人们觉得他在谈他自己，谈他的痛苦。除此之外，那个扶着基督的面容痛苦的老人，仿佛就是他本人。
这便是米开朗琪罗在他最后的时光里，对其作品所表现出的冷漠感情。
当维多丽亚·科洛娜离开人世后，他再也找不到任何伟大的爱，能够照亮自己的人生了。爱已远去：
“我的心中没有存留住爱情的火焰，我灵魂的翅膀已经被折断。重大的病痛(衰老)始终能在驱走那些轻微的忧愁。”
他的弟弟们相继去世，最要好的几个朋友也先后离开了。1546年，卢伊吉·德·里乔去世了，塞巴斯蒂安·德·皮翁博死于1547年，他的弟弟乔凡·西莫内在1548年死去了。同他一向没有多少来往的最小的弟弟吉斯蒙多，也于1555年去世了。米开朗琪罗将他对家庭的粗暴的爱全部转移到了已成孤儿的侄子身上，转移到他最喜欢的弟弟博纳罗托的孩子们身上。他们是一男一女，侄女名叫特坎尔，侄子叫里昂那多。米开朗琪罗把侄女送进了一所修道院，为她支付了所有食宿费用，还常去看她。当她出嫁时，他拿出财产的一部分作为嫁妆。对于侄子，他则亲自负责侄子的教育。在他九岁时，就失去了父亲。在他与侄子之间一封封语重心长的信，不禁让人回想起贝多芬写给其侄子的信，也表现出了一种竭尽父责的严肃。但并不表示他不会经常发脾气。里昂那多常常会惹他的伯父发火，而米开朗琪罗也总是耐不住性子。每当看到侄子歪七扭八的字，米开朗琪罗就气不打一处来。他认为侄子这样是对他的不尊敬：
此处指的是他在波佐拉迪科地区的产业。
“一收到你的信，还没开始读，我就生一肚子气。我搞不懂你是在哪学习的写字！但我知道你写字时毫不用心！我深信，哪怕你就是给一头大蠢驴写信，你都会写得更小心些……你的上一封信已经被我扔进火炉里了，因为我无法读下去，所以我也没法给你回信。我跟你说过了，而且不厌其烦地一遍遍说，我每次收到你的信，还没看就气不打一处来。你干脆不要再给我写信了。如果你有什么事要告知我，那么你就找个会写字的人代笔吧。因为我还有许多别的事要考虑，不能把精力都耗费在猜测你那涂鸦般的字迹。”
多疑的性格，加上令他失望的兄弟，让米开朗琪罗更加疑心重重，致使他对这个侄子谦卑恭顺的爱已经不抱什么幻想了。他觉得，侄子所表现出的情感仅仅是冲着他的钱来的，因为他明白米开朗琪罗的继承人定会是他。而米开朗琪罗也曾毫不客气地和侄子挑明了这一点。有一次，处于病痛中的米开朗琪罗生命垂危，他得知侄子里昂那多跑到罗马来，做了一些有失检点的事。米开朗琪罗便怒不可遏地冲他喊道：
“里昂那多！我已经病入膏肓了，你竟然还跑到乔凡·弗朗切斯科先生家去探听我留下了多少遗产。难道你在佛罗伦萨时，我给你的钱很少吗？你不可以欺骗你的亲人，也不要向你父亲那样，他竟然将我从佛罗伦萨的自己家中赶了出来！要知道，我已经立了一份遗嘱，上面丝毫没有提到你。所以，去找上帝吧，不要再出现在我的面前了，也永远不要给我写信！”
米开朗琪罗的这番愤怒并没有带给里昂那多多少触动，因为随之而来的便是一封封慈爱的信和礼物。一年后，在馈赠三千埃居的诺言的诱惑下，里昂那多又跑到罗马来。米开朗琪罗见他如此贪婪，非常伤心，便又给他写了封信：
“你竟如此心急火燎地来到罗马。假如我此刻一贫如洗，整日为吃喝发愁，不知道你会不会以同样的速度赶来！你的解释是出于对我的爱，才赶过来的。没错！这是蛀虫之爱！你若真的爱我，你就会写信告诉我：‘米开朗琪罗，您还是自己留着那三千埃居吧，因为您已经赐予我们太多了，已经足够了。对于我们来说，您的生命比财富更加宝贵……’--可是，40年来，你们依靠我而活命，但我却从来没从你们那儿听到一句这样好听的话……”
对于里昂那多，还有一个严重的问题就是他的婚姻大事。这件事使其伯父和他自己操了六年的心。为了遗产，里昂那多温顺地哄着伯父，他愿意听从伯父安排的一切，让伯父为他挑选、商谈或拒绝，他自己则表现出毫不介意。而米开朗琪罗反倒十分积极，就好像在为自己娶亲一样。他视婚姻为一件严肃的事，爱情倒是没那么至关重要。而且，也可以不计较贫富，重要的是人品好，身体健康。他提出了一些生硬的看法，毫无诗情画意，但却现实坚定：
“这是人生当中的一件大事。你得记住：丈夫与妻子之间一定要相差十岁；你要仔细，你所选择的妻子不仅要人品好，而且要有健康的身体……别人给我引见了好几个，有的我觉得不错，有的则感觉不行。如果你相中了哪一个，你要写信通知我，我再表达我的意见……当然，你选择哪一个是你的自由，只要对方是良家女子，有教养，而且不在乎她有多少嫁妆，如果没有反倒更好--那样一来，日子反而会过得很安生……一位佛罗伦萨人跟我说，有人为你介绍了吉诺里家的一位姑娘，说你也中意。我并不感觉满意，因为她父亲看中的并不是你的人，而是你的钱。如果他能够为自己的女儿置办起嫁妆，他定不会把女儿许配给你的。我希望你未来的妻子是真正看中你的人，而不是你的钱……你现在唯一需要考虑的只是肉体与精神的健康，出身，人品，以及知道其父母是何许人也，因为这一点也非常重要。你需要费神的，是去找一个在受苦受穷时，不以洗洗涮涮、料理家务为耻的女子。相貌方面，因为你并不是佛罗伦萨最英俊的男子，所以你也就不必太认真，只要对方不是残废或丑八怪就可以了……”
经过多方寻求，他们似乎找到了那个稀罕之珍。但是到最后时刻，却发现那个姑娘身上有一个不得不让他另作考虑的缺点。
“我知道她是近视眼，我觉得这只不过是小毛病。因此，我也没有答应什么。既然你也没有什么允诺，那么我认为，假如你的消息是千真万确的话，那这件事就算了吧。”
里昂那多有些灰心。他十分惊讶他的伯父为何那么坚持让他结婚。
米开朗琪罗在回答侄子的疑惑时说：“没错儿。我希望你能结婚，因为你结了婚，我们家的香火就会延续。我知道，即使我们家的香火断了，这个世界也不会毁灭。但是，任何一种动物都需要绵延种族。所以，我希望你结婚生子。”
最终，米开朗琪罗自己都感到烦了，他开始意识到这件事情很滑稽，因为始终都是他在瞎起劲儿，而他的侄子里昂那多好像局外人一样。于是，米开朗琪罗宣布他今后不再干涉这件事了：
“60年来，我一直在为你们的事操心。现在，我老了，我也应想些自己的事了。”
就在这个时候，米开朗琪罗得知侄子已经同卡桑德拉·丽多尔菲定了亲。他很高兴，他祝贺侄子，并答应给他一千五百杜卡托。里昂那多终于结婚了。米开朗琪罗写了封祝福信，并答应送新娘卡桑德拉一条珍珠项链。他尽管很高兴，可是再大的欢乐也阻止不了他对侄子的叮嘱，他指出，虽然他对他们的事情不是很了解，但他觉得里昂那多本应该在把妻子带回家之前，将所有与金钱有关的问题都弄清楚，因为在这类问题里，常常隐藏着日后决裂的根源。在信的末尾，他又写了一些挖苦嘲讽的劝告：“的确！现在，你们好好生活吧，但你要明白一点，寡妇的数量总要多于鳏夫的人数。”
两个月后，米开朗琪罗给卡桑德拉寄了两枚戒指，而不是他当初许诺的珍珠项链。其中一枚戒指上镶有钻石，另一枚上镶着红宝石。卡桑德拉为了表示感谢，给米开朗琪罗寄了八件衬衣。在米开朗琪罗给他们回信时说：
“衬衣很漂亮，特别是布料，我非常喜欢。但是你们如此浪费金钱，我就不高兴了，因为我现在什么都不缺。替我感谢卡桑德拉，告诉她如果有什么需要，尽管来信，我可以寄给她我这里所有能找到的，无论是出自罗马的还是别的地方的产品。这一次，我仅寄了一件小东西，下次，我尽量寄一些她喜欢的东西。不过你要告诉我，她喜欢什么。”
不久，下一代相继诞生：老大叫博纳罗托，是依照米开朗琪罗的意思取的；老二叫米开朗琪罗，出生后不久便夭折了。1556年，身为老伯父的米开朗琪罗还邀请年轻夫妇来到罗马。他始终参与家庭成员中的欢乐与忧苦，但却不允许家人干涉他的事，甚至是他健康。
除了家人，米开朗琪罗还拥有不少著名且高贵的朋友。尽管他脾气暴躁，但是如果将他想象成像贝多芬那样的多瑙河农民，就大错特错了。米开朗琪罗是意大利的一个贵族，具备较高的文化素养，而且又出身名门。当他少年时在圣马可花园与罗内·梅迪契一起玩耍时起，他便同意大利最高贵的伯爵、亲王、主教，以及作家、艺术家过往甚密。他常与诗人弗朗切斯科·贝尔尼切磋文学；同贝纳代托·韦尔其书信往来；他同卢伊吉·德·里奇奥、多纳托·杰罗蒂亚共同做诗唱和。人们收集他的谈话，收集他对艺术的深刻独到见解，还包括无人能与之相比的，他对但丁的理解和看法。
有一位罗马贵夫人曾这样写道：当他愿意的时候，他是“一位温文尔雅、有风度有魅力的绅士，在欧洲，几乎见不到能与之相提并论的人”。在杰罗蒂亚和弗朗西斯科·特·奥兰达的谈话录中，也讲到了米开朗琪罗的彬彬有礼以及一些交际习惯。在他写给亲王们的一些信件中，我们甚至可以看出，假如他愿意投身政治，称为政府一员的话，他定会是一个完美无缺的官员。任何社交场所都始终向他敞开大门，只是他自己常常与之保持距离。只要他想过一种风光的生活，那么一切都不是问题。
对于意大利来说，他是天才的化身。在其艺术生涯的后期，他已经成为了伟大的文艺复兴的最终幸存者，他反映着文艺复兴的伟大--独自一人代表了整整一个世纪荣光。这不仅是艺术家们所认同的，就连亲王们也认为他是个超越凡人的神圣之人，在他的威望面前俯首致意。法国弗朗斯瓦尔一世和卡特琳娜·梅迪契都曾向他表示过敬意。科斯梅·德·梅迪契还想委任他做元老院的议员。当米开朗琪罗来到罗马时，科斯梅对他以礼相待，让他坐在自己旁边，并与他亲切交谈。科斯梅之子--红衣教主堂·弗朗切斯科·德·梅迪契，在接见米开朗琪罗时，将自己的主教帽脱下拿在手里，“对这位旷世奇才表示出了无限的敬意”。人们对“他崇高的道德”的尊敬，同对他的天才一样。晚年时，他所享有的荣光可以和歌德或雨果相媲美。但他属于另一类人物，他既没有像歌德那样对民望有一种渴望，也没有雨果那份对资产阶级的尊敬，--面对世事、现存秩序，他以追求自由为原则。所以他蔑视荣耀，蔑视上流社会；但就他的工作--为教皇效劳，“那只是迫于无奈”。他从不掩饰自己对人对事的态度，“他甚至连教皇都觉得讨厌。无论是教皇同他说话，或派人去找他，都会令他恼怒”，而且，“他还全然不顾他们的命令，一旦高兴，就会抗旨不遵。”
“天性如此的米开朗琪罗，在从小所受的教育的影响下，更加厌恶繁文缛节，蔑视虚伪，而每当这时，你没有理由干涉他想怎样生活就怎样生活。假如他对你没有所求，也不想涉足于你的圈子，那么你又为何去干扰他呢？为什么要让他屈于这些无聊的事情，把他硬拉入这个社会中来呢？此人并不属于什么高人，他所想的只是自己的才华，而不愿媚俗。”
因此，他同社会之间仅保持着最基本的联系，或者说是纯粹的思想方面的关系。他不让其他人涉及到自己的隐私，而与他接触最多的数位教皇、亲王、文人和艺术家们，在他的生活中也并没有占据什么位置。即使对其中一小部分人怀有真正意义上的好感，他们之间也极少有长久的友情。他爱他的朋友们，对他们也非常慷慨，可是他的坏脾气、他的傲岸、他的多疑，常常使他将自己最要好的朋友变为死敌。曾经有一天，他写下了一封漂亮而悲伤的信：
“可怜的忘恩负义之人，天生如此，假如你在他处于危难之中时帮助他，那么他就会说，他早在很久前就曾这样帮助过你。假如你给他一份工作做，以表示关心，他就会武断地认为你是不得已而为之，是因为你对这项工作一窍不通。对于他所得到的恩惠，他都认为是施恩者不得不这样做。而如果他受到的恩惠十分明显，无法否认的话，他便在一旁久久地等待，等到施恩者犯下一个明显的错误时，他就有找到机会和借口说他的坏话，不必再感激他了。--人们都是这样对待我的。然而，没有一个艺术家在有求于我时，我不真心实意地有求必应的。然而，到后来，他们竟借口我脾气古怪，或者说我患了癫狂症，在外面大讲我的坏话。假如我真的患了疯病，那伤害的也只是我自己呀！他们竟如此对待我：好心没有好报。”
在家里，米开朗琪罗倒是有几个比较忠实的助手，但大多数都是平庸无能者。有人曾怀疑他是故意挑了些平庸之辈，好把他们当驯服的工具，而非合作者。不管怎么说，这倒也言之成理。但是，克蒂维说：