1881年前后，郑观应从外国洋行买办到洋务派所办企业中任职，这是他一生中的巨大转折点。郑观应既反对外国资本主义对中国的侵略行径，但又屈居买办的地位；既不满意洋务派官僚的一些倒行逆施错误做事，又力求得到洋务派官僚的赏识。这使他在去留问题上处于深刻的矛盾之中。
郑观应交际范围很广，在他做买办期间，不仅与社会名流王韬、盛宣怀等人关系密切，而且与盛宣怀的父亲盛康，直隶总督李鸿章等大官僚也搭上了关系。与盛宣怀、李鸿章的密切关系影响了他一生的事业和活动。李鸿章对郑观应，一方面由于郑发表《易言》等著作和经营商务的声誉，早已耳闻其名；另一方面郑观应办救灾救济很有成绩，尤其对李鸿章管辖的直隶的救灾出力很多，李鸿章自然对他更为青睐。加之郑观应的同乡兼同宗、当时任洋海关道的郑藻如是李鸿章办洋务的得力助手，他在李鸿章面前极力为郑氏美誉，郑观应同洋务派的关系日益密切起来。李鸿章倚为左右手的盛宣怀，从19世纪70年代中期就大兴勘矿，想在近代工商业方面有所作为，打算借助郑观应办近代企业的经验进而加以力荐；郑观应也想借盛宣怀及其父盛康的关系踏入仕途，他们彼此之间的这种相互依靠、相互利用的关系一直持续到最后。
洋务派官僚的确对郑观应很赏识。他还在任太古轮船公司买办时，就被委派兼任洋务企业的重要职务了。1881年，李鸿章认为他才识并优，条理精密，一直被中外商民所佩服，享有良好的商业信誉，于是委任他为上海织布局总办④。1881年5月20日，李鸿章又委派他担任上海电报分局总办。他以一个洋行买办的身分兼任洋务企业的要职，这在中国近代史上是罕见的。之所以出现这种交叉现象，一方面是他既与外国资本主义的洋行企业有着广泛的商业联系，又同国内的官绅、买办商人以及旧式商人等大量资金持有者有广泛的交往；既了解外国的机器技术水平和商业行情，可以方便地引进外国技术，又能在国内广筹资金，例如他在织布局所招股数最多。另一方面，郑观应在经营近代工商业的丰富经验和才干，实为凤毛麟角，确不多见，故被中外各商家所倚重。
郑观应一方面任洋行买办，同时又兼任织布局、电报局总办，除偶尔一些人事关系麻烦外，并无太大的困难。但当需要他脱离太古买办职位就任上海轮船商局时，他是经过了激烈的思想斗争的。1882年2月，当与太古合同期满之后，他决定不再续订，3月25日接受了北洋大臣李鸿章的委派，30日就任轮船招商局帮办⑤，把上海电报分局总办一职交给了经元善。
郑观应最终放弃太古而就商局，主要原因是：一、爱国之心起了巨大作用。这时的郑观应，民族资本家的立场和资产阶级的改良主义思想已很鲜明，发展中国航运业的心情十分迫切。认为招商局如果不早日整顿，恐难维持，这样我国就无轮船往来于各通商口岸，更加受到外国人的欺侮。从挽回权利的爱国心情出发，于是毅然离开太古洋行来到招商局。二、郑观应与太古的矛盾也很深。他认为自己有功于太古，对创办轮船公司有贡献，为了公司自己吃亏很大，太古却不肯弥补他的损失，太古是有负于他的。其实，以郑观应一个民族资本家而且具有改良主义思想体系的人，同买办一职也不会长期协调，终究会产生矛盾。第三，薪金收入有了保证。此外，他在招商局也有相当一部分股份，到招商局任职也可保证其财产的价值。
脱离洋行买办职位，到中国自己创办的企业中大展宏图，从此以后，郑观应满怀信心地将自己富国强兵的理论应用于实践，将自己经营近代工商企业的丰富经验和才干发挥出来，在中国求富求强的道路上确实做了不少有益的工作。
早在1878年，郑观应协助彭汝琮筹办织布局时，他就向彭汝琮提出了用人谨慎、应让有限的资本充分发挥作用、办厂规模要从小至大脚踏实地地前进三点正确意见。在实际工作中，郑观应也基本按着招股、购机、买地、建厂等步骤循序而行。但彭汝琮处处摆起官僚的架子根本不按规矩办事，要么武断独谋，要么不执行大家的意见，弄得郑观应筹垫了万余金也不能挽回败局，只好向李鸿章辞职而去。
1880年郑观应再次进入织布局，首先就抓了三个问题。用人、筹款、立法。为了加强同外国资本竞争的能力，降低成本确保盈利，除考虑提高劳动生产率降低消耗之外，郑观应还向清政府提出两条建议：一条是减税兑厘。机器织布局的产品要能与外国商品相竞争，必须在厘捐上享受与洋货同等的待遇，认为这是中国保护商民的有效措施。另一条是禀请清政府在15年或10年之内，通商口岸无论华人、洋人均不得另设纺织厂。这虽然有压制其它民族工业发展之嫌，但在“防外人争利”方面确实也起到了作用。郑观应投身洋务企业的目的就是为了抵制外国企业在中国的进一步发展，发展自己民族经济企业，提高中华民族的经济力量。他本来是不想当织布局总办的，但考虑到这是关系到“利源外夺”的问题，如果办不成功，只会有损国家民族的利益，贻笑于洋人，所以他一定要殚精竭虑，力战到底。
郑观应经营轮船招商局也很有成绩。洋务派之所以要把任太古买办的郑观应请来专任帮办，有几个原因：一、1877年招商局与怡和洋行、太古洋行订齐价合同后，1879、1880两年的经营额有了显著增加，但1880年后怡和、太古又暗中削价，致使招商局亏损颇大，再次处于不利地位。鉴于郑观应在太古总理船务，与各行往来熟悉，拉他过来专办揽载等事宜，于竞争有极大的好处；二、这时原招商局总办唐廷枢已专办开平煤矿，无暇顾及招商局；1881年新委派的帮办张鸿禄又经营海运漕米，徐润一个人总办局务是忙不过来的，熟悉船务，与洋务派关系良好的郑观应是理想的人选。三、1880年，以顽固派王先谦为代表，参劾招商局“糜费营私”贪污受贿，致使商情涣散；而当时招商局又正急需扩充新股。因此，与资金持有者素有交往，熟悉商业情况，为众商信服的郑观应是稳定商情、扩大股源的理想人物。基于众多原因，招商局聘请郑观应是合情合理的。
在郑观应入局时，招商局百两票面的股票价格，已从1879、1880年的140两跌至1881年的30余两、1882年的40两之间，局面几乎维持不下去。郑观应偕唐景星与怡和、太古交涉，于1883年签订了为期6年的齐价合同。其具体分派方法是，长江生意：招商局得38分，太古得35分，怡和得27分；天津生意：招商局得44分，太古得28分，怡和得28分；其由北洋来往南洋各口岸之船只，招商局派11号，太古派12号，怡和派7号，禅臣派4号。合同规定3个公司所得银两，以船之吨位、里数快慢统算生意均分，同心合力，不得实行跌价以揽挣生意。由于这次齐价合同，水脚招商局占多数，从此股票大涨，每股已到160两，为此李鸿章晋升郑观应为招商局总办。
在用人问题上，郑观应也有自己独特的方法。在未入招商局之前，他就说用人的对错是关系到商局兴衰的大事。因此主张各招商分局总办及总局经理宜定期更调，因为凡在商局工作日久，虽然工作熟悉，但与同事关系日久生情致使相互包庇，不敢泄其错误，不利于招商局的进一步发展。其次，对于中层领导必须量才录用，如有过失，虽为总办的至亲至友，也当立即辞去。而对有才之人，无论何人推荐，随时选用，不得有任何牵制。
郑观应还严格对待降低消耗、加速轮船转运、增加赢利的问题。在降低消耗方面，他首先着眼于降低煤炭的消耗，每船1昼夜节省煤炭1吨，每月约行15天，每年可省煤180吨。统计30只船，每年可省5400吨，每吨4两，合计可省银2.1万余两，数目相当可观。他还特别注意加速轮船周转，减少码头停靠时间，轮船停泊1日，每船用费除煤价外，共需150两至180两。如果每条船在每个口岸每次多停1日，每月就要多耗费白银六、七百两，以全局30船统计，每年需多耗费200万两。招商局船只在汕头停靠时间比太古船时间长，即以每船每次最少多停半天计算，每月14次，每年每船需多停24天，等于少走两次船，虚耗资金5000两。以全局船只统计，所耗资金不下10万两。减少轮船在码头停靠的时间因素很多，其中关键是把货物招揽充足和事先准备好装卸，因此平时把招揽客货的工作做好，如果能堵决这一浪费，为招商局就节约了很大的一笔开支。
可见郑观应很懂得资本主义经济规律，懂得如何发挥资本的作用。马克思在《资本论》中就反复说明资本周转愈快，创造剩余价值的次数愈多，资本的作用发挥得愈充分。郑观应要求加速船运周转，也就是提高资本周转率，企业获得的利润也就越多。
1890年太古、怡和、招商3家6年齐价合同期满，怡、太两家削价竞争，加上其它轮船公司船只的争载，招商局的票面从100两跌至60两。尽管1892年3家又签订了5年齐价合同，但纠纷仍然不少，怡和、太古还有反悔之意。商局生意冷淡，人心涣散。作为督办⑥的盛宣怀再次想起了善于经营船务的能干老朋友郑观应，邀请他二入招商局。从1892年12月6日到达上海再次接手招商局到1903年离开到广西去做官为止，这10年是郑观应工作顺利，生活安定，情绪高昂，春风得意的10年。中间虽曾兼过汉阳铁厂总办等职务，但工作基地仍在招商局。
1890年初招商局与怡和、太古6年齐价合同期满后，怡、太就提出一些过分的要求：上海走天津方面，太古原为28分，1892年订的草约规定为32分仍不满足，定要增加为33分。怡和也有类似的过分要求。郑观应到局就任的第二天，就与陈猷去太古询问和约之事。他认为坚决不能在貌似强大的对手面前气馁，坚决不能再让步。经过多次论争，终于抵制了太古、怡和提出的一些苛刻条件，争回一些权利。招商局的股票价格又从每股60两涨至140余两。谭国忠等董事后来回顾这段历史说：1892年的招商局盈利日厚，大有起色，虽不能说完全是郑观应的功劳，但他的功劳的确不可埋没。
在外部同怡和、太古搞好交涉和斗争，是办好招商局的一个重要方面。要使这种交涉和斗争更加有效，必须加强自己的力量，调整好内部管理。为此，在进局不到两周内，即拟订了《整顿招商局十条》，送呈盛宜怀。其主要内容是开源和节流两个方面。不久，又写了《上北洋大臣李傅相禀陈招商局情形并整顿条陈》14条，内容大同小异，现详细介绍于下。
第一、出售过时旧船，添购适时新船。郑观应从多装载、减消耗以降低运输成本提高利润率出发，主张把载货少、吃水深、烧煤多的“老弱病残”者忍痛贱价买掉。趁最近船价贱价之时，赶造二三只载货多、吃水浅、烧煤少的大船。建造新船，须将自己设计的船样，直接寄到外国船厂问明价钱，招人投标承造，然后签定合同，这样可以免洋人经手从中渔利。
第二、把船舱改装成适应客载的要求。由于招商局轮船装货船舱的设备不如别的轮船公司好，有些生意被别家抢去了。郑观应决定改装船只，虽然需要支出一笔相当数目的改装费，但改装后能够多揽客货，且减少一些特种货物破损赔偿费用，仍是合算的。
第三、广泛招徕人才，尤其是那种揽载行或大公司的熟悉生意之人。郑观应认为，这是招徕生意的好办法。由于揽载行和大公司当家等人对于客商把货物交哪一家轮船装运，具有决策的权力。他建议将各分局总办之职，让这些能拉来货源的人但任，不用官府推荐的对生意无利甚至有损害的人。
第四、轮船往来周转调度得法。招商局轮船较多，要避免空船来去、或半载而回的现象，调度是至关重要的部门。例如，他恐怕运漕米的船空载回沪，提出运漕船天津卸货后不立即回上海，而去牛庄装上货物之后再回。因牛庄需要南运的货物很多，其中豆饼一项就尽够装运的。郑观应对货物流向了解很清楚，不但清楚每年由牛庄运至汕头的豆饼有400万片，而且知道汕头一般不愿在同一时间涌至过多的豆饼，为避免招商局船把豆饼运至汕头有空船回沪之虞，可以先运至上海再继续运至汕头。
第五、要整顿商局，改善经营管理，必须积极培养人才。只有有了人才，才可能与人争高低。他认为招商局应该创设驾驶学堂，轮船由中国人自己来驾驶，改变局船长期由外国人驾驶的怪现象。于是，他将买来的泰安船改为教练船，先招学生若干名学习驾驶方法；继则正式成立驾驶学堂，聘江裕轮船经理美国人鼎德为学堂总练习。但遗憾的是，自己独立驾驶轮船的人才还是没有培养成功。
这一时期，郑观应的工作顺利，情绪高昂，将富强救国的愿望也通过不同的途径实施起来。除了出色地经营、整顿招商局外，还为所著的《盛世危言》的定稿付印作准备。此外，他这种热切的事业心，还突出地表现在对孙中山的富强救国行为的热心支持上。
郑观应与孙中山同为香山县人，两家相距仅30里。1890年前后孙中山与郑观应开始交往。他们不仅有共同的国富民强的思想，而且在医学方面也有共同的爱好。1894年6月，孙中山到总理衙门办护照出国考察，并打算上书李鸿章，幻想通过李鸿章来实现他的救国救民主张。郑观应表示热情支持，并为孙中山写了封热情的推荐信，介绍给盛宜怀请求转荐。从信中可以看出，郑观应的富强救国的心是火热的。