自1895年维新运动开始以来，梁启超一直站在运动的最前列。受德国强租胶州湾所引发的民族危机的刺激，1898年北京再度成为变法维新运动的中心。梁启超又于这年3月，在康有为的指示下，北上进京，共襄变法大业。
当时北京的形势就像3年前公车上书时一样，又是3年一度的大考日子，各省举人云集。梁启超风尘仆仆赶到北京后，顾不得休息，连连发动3次公车上书，为变法维新大造声势。他发动的第一次上书是反对俄国强租旅顺、大连。3月27日，梁启超与麦孟华、龙应中等一道，就康有为口授的内容，联合两广、云贵、山陕、江浙等有志之士百数十人，上书都察院，警告清政府如屈从帝俄压力，割让旅大，各国列强必争相仿效，中国将必亡无疑。吁请清政府为国家和民族长远利益考虑，不但不能轻易答应俄国的侵略要求，而且要发愤变法，力求自强，只有这样，国家的前途才有保证。
梁启超组织第二次上书，是抗议德国兵毁坏山东即墨县文庙内的孔孟塑像，即所谓山东“即墨案”。这件事发生在戊戌正月初一日，阳历1月22日。这一天，有几名德国兵闯入即墨县的文庙，任意侮辱、毁坏供奉在庙内的孔孟塑像，引起当地居民的极大愤慨。三个月后，来北京参加会考的孔孟后裔孔广謇、孟昭武等17人和山东举人103人，同时上书都察院，要求清政府处理这件事情。梁启超闻讯后，立即抓住这一时机，鼓动其他人士参加这场爱国运动。5月6日，梁启超与麦孟华一道领衔动员830名广东举人，上书都察院，要求清政府与德国政府交涉，查办毁像之人，并予赔偿。指出这次德国兵公然毁坏先圣贤之像，分明是无视中国主权，蔑视孔教；在这种情况下，如果中国政府不作出反应，只能助长西方文化对中国的侵略。梁启超组织的这两次上书请愿，极大的激发了举人们的爱国情绪，宣传了变法御侮的思想。
梁启超组织的第三次上书是吁请改革科举制度，这也是3次上书中最具挑战性的一次。5月间，梁启超联合在北京会试的100多名举人，将《请变通科举折》送呈都察院，建议1898年会试之后，停止八股取士制度，推行经济六科。梁启超在上书中提出废除八股的理由是，八股取士，学非所用，用非所学，脱离实际，不能培养出现代社会发展需要的人才。梁启超特别强调指出，在中国尚未与外洋通舰，也没强敌环伺的情况下，八股取士制度的危害还不是很严重，但在今天世界各国政治、经济、军事、科学文化飞速发展，并互相竞进的时代，如果中国还继续拿八股去束缚毒害读书人和天下百姓，那就等于是自取灭亡。梁启超的这次上书虽然遭到一大批举人的强烈反对，但它却为不久后百日维新期间废除科举制作了舆论准备。
除发动3次公车上书运动之外，梁启超同时还辅助康有为成立保国会。保国会是戊戌维新期间一个全国性的以“保国”、“救亡”为宗旨的学会团体，它于4月17日在北京宣告正式成立。参加保国会的有维新人士和爱国官员200多人。4月21日，保国会在崧云草堂举行第二次集会。面对百余名情绪激昂的爱国志士，梁启超一跃登台，发表了动人心弦的演说。他在演说中，一面陈述民族危机的严重性，指出中国正处于亡国灭种的边缘，但同时又对当时士大夫中流行的中国已无可作为的悲观论调进行严厉的驳斥，指出“中国之亡，不亡于贫，不亡于弱，不亡于外患，不亡于内讧，而实亡于此辈士大夫之议论、之心力也。”他说：“人人知其不可而不为，斯真不可为矣；人人知其不可而为之，斯可为矣。使吾四万万人者，咸知吾国处必亡之势，而必欲厝之于不亡之域，各尽其聪明才力之所能及者，以行其分内所得行之事。人人如是，而国之亡犹不能救者，吾未之闻也。”梁启超这番话，给爱国知识分子以极大的启发和鼓舞。
经过整整一个春天的紧锣密鼓的活动，到初夏时节，梁启超和他的老师康有为终于迎来了他们梦寐以求的日子。6月11日，年轻的光绪皇帝在他们的影响和翁同龢等一批帝党官僚的支持下，同时也为了改变自己无权的状况，发布诏书，宣布自即日起实行变法，开始了中国历史上有名的“百日维新。”
自6月11日至9月21日的103天，是戊戌维新运动的一个高潮，也是维新派最活跃的日子。在这一百多天里，虽然由于后党保守势力的阴挠，梁启超未能象杨锐、林旭、刘光第、谭嗣同那样，得到光绪皇帝的重用，进入策划变法的核心班子，但他仍力所能及地参与变法活动。7月3日，梁启超在晋见光绪皇帝时，特别强调开办学校，引进西学的重要性。他说，中国积弱不振，原因之一便是由于人民闭塞，读不到世界各国政治经济科学技术书籍，不了解天下大事。要改变这种愚昧不开化的状态，一是开办学校，让学生学习新的知识，二是将西洋书翻译过来，供人们阅读吸收。二者都很重要。但对当前扫除弊政、实行改革来说，翻译书籍尤为当务之急，因为学校为培养人才之地，主要供青少年就读，不适合于社会上的成年人进校学习。要提高这批人的现代文化素质，只有让他们通过阅读译著来实现。光绪皇帝听了梁启超的这番话后，觉得很有道理，便立即发布上谕，赏给梁启超六品卿衔，专门负责译书局事务。召见之后，梁启超便全力做好译书局工作，拟定译书局章程10条，并上书光绪皇帝，增拔经费，设立编译学堂，准予编译学堂毕业生学生身分（按照科举制度，学生皆要由学政考试取得学级资格，才能毕业，而一般学生没有学级）。对于他在变法期间所办的这件事，梁启超后来在《戊戌政变记》里认为是“4000年之创举”。
梁启超在百日维新期间的活动虽然不是很多，但在后党反动势力阴谋发动政变、镇压维新运动时，梁启超又挺身而出，站到前台。9月中旬，在得知慈禧太后将发动政变的消息后，梁启超立即与康有为、谭嗣同、林旭、康广仁等一道筹商对策。他极力劝说康有为赶快离开北京，主张由他本人和康广仁等留下来谋救光绪皇帝。9月21日，就在政变发生的当天，梁启超还在白色恐怖中，与谭嗣同一道开展救援活动。这天午后2时，梁启超根据谭嗣同嘱托，来到日本公使馆，向日本驻华代理公使林权助提出援救光绪帝和康有为的请求，至于他本人，梁启超表示“我的生命早就准备献给祖国，毫无可惜。”说完，他便勿勿离开日本使馆，找到李提摩太，将北京的情况电告他在上海的同志，并托李提摩太致电英国驻上海领事援救康有为。梁启超的这一行动，在关键时刻救了他的老师。康有为后来就是在英国驻上海领事的保护下，逃过清兵的追捕，来到日本。
对梁启超来说，求救于李提摩太和日本使馆，这是他在政变发生后唯一能做的事情了。当时的北京城已是缇骑四出，城门紧闭，梁启超从李提摩太那里出来后，就再没有安身之处。入夜后，他即遭到清兵的追捕。无奈之中，梁启超只好再次逃入日本使馆避难。在日本使馆人员的帮助下，梁启超化装成打猎人的模样，由刚好来北京办事的日本驻天津领事郑永昌护送，连夜前往天津，登上停泊在塘沽口外的日本军舰，东渡日本，开始14年的海外流亡生涯。