5月22日，我东北民主联军撤出长春，23日，国民党军队进占长春。在强占长春后，国民党在谈判中提出种种苛求，企图压迫共产党屈服，或是造成分裂，而把内战的责任推给共产党，周恩来对于国民党的无理要求进行了坚决的反击。但蒋介石的要求越来越苛刻，并在东北和中原挑起战事，国共和谈已无法再继续进行下去。6月，蒋介石撕毁停战协定和政协决议，发动对解放区的全面进攻，这次全面进攻首先是在中原解放区打响的，蒋介石其实早就想发动全面内战，只是一直在苦等时机。
在1946年初，蒋介石就开始部署“围歼”我中原解放区。4月间，“围歼”部署基本就绪，包围我中原解放区的兵力达到30万人。4月底，国民党决定5月4日至9日向中原解放区发起总攻。周恩来获悉确切情报后，当即在重庆向国民党代表徐永昌提出质问和抗议，并且公开予以揭露和谴责。5月3日，周恩来从重庆飞抵南京，再次强调“首先协议停止中原内战，以免牵动全局，发展成为全国内战。”
在周恩来的坚决要求下，5月8日，他与国民党代表王天鸣、美方代表白鲁德到达宣化店进行实地视察。白天，他与美蒋代表进行针锋相对的激烈斗争，晚上，他同李先念等人彻夜研究和部署突围方案。他在了解了具体情况后，对我军突围的战略行动、突围时间、路线都作了具体部署。这时，蒋介石又计划于7月1日发动总攻。6月26日，经中央批准，我中原部队按照既定方案果断地分路突围。7月1日前，我主力全部跳出包围圈，创造了以6万人的兵力冲破敌人30万大军重围的战略大转移奇迹。11月，周恩来回到延安。
1947年3月13日，胡宗南集中34个旅23万人，从南、西、北三面向陕甘宁边区发动进攻。16日，中央军委组成西北野战兵团，兵力不过才2.6万余人。为了拖住胡宗南的这支精锐部队以减少其他解放区的压力，中央在十倍于我的敌人面前，决定暂时撤离延安。撤离延安是有计划、有秩序地进行的。周恩来对撤离疏散作了很周密的工作，他说道：“要不是有条延河，胡宗南连口水也休想喝上。”3月18日，周恩来和毛泽东等人离开了延安，踏上了转战陕北的征途。3月26日，中共中央政治局在清涧县枣林沟召开会议，决定毛泽东、周恩来、任弼时留在陕北主持中共中央和中央军委的工作。
4月13日，中央机关来到王家湾，在这里待了57天。在这里，周恩来作为毛泽东的主要助手，协助他指挥着陕北战场和全国战场。在王家湾成立的一个军事组，有五六个参谋主管作战方面的工作，直接受周恩来指挥。在毛泽东和周恩来的指挥下，全国各个战场，都相继取得了重大胜利。继青化砭大捷后，西北野战兵团在羊马河又全歼胡宗南一个旅。5月4日，在蟠龙镇，又全歼整编第一六七旅七千人，活捉旅长李昆岗。青化砭、羊马河、蟠龙镇三战三捷，狠狠打击了胡宗南的气焰，大大鼓舞了西北人民的信心。
在山东战场，华东野战军在孟良崮全歼国民党王牌部队整编第七十四师，击毙师长张灵甫，迫使进犯军全线溃退。
晋冀鲁豫、晋察冀、东北等各个战场也捷报频传。5月9日，周恩来为中央军委起草致刘伯承、邓小平并告陈毅、粟裕电，要求全党全军首先要面向蒋管区，把战争引向更远的敌后，同时加强解放区土改后的生产、节约、支前，消灭党内、政权内、军队内的无政府状态和无纪律现象，这一电文是我军转为战略反攻的思想动员。
在离开王家湾后，毛泽东、周恩来率领的中央纵队经历了转战陕北中最艰难的一段旅程，他们经常与敌军咫尺相隔地周旋。危急时，甚至望得见敌人烧起的火堆，听得见敌人骑兵的马嘶，四个半连的中央警卫部队抗击着数旅敌军的追踪。
1947年6月17日，毛泽东、周恩来带领中央纵队在躲过了敌人的几次追击后，来到了靖边小河村。7月21日至23日，中央军委前委扩大会在此召开，总结解放战争第一年度的作战情况，制定第二年度的作战方针。
在会上，周恩来在第一年作战总结(草案)中指出，我军经第一年内线作战，共歼敌120万，已完成战略防御任务，粉碎了敌人的战略进攻。据此，解放战争第二年的作战任务应是：举行战略反攻，将战争引向敌占区，这一战略方针得到了与会同志的一致赞同。会后，他又根据会议讨论情况，对总结进行了精心修改，最后经毛泽东审定后，正式下发各战区执行。同时，他还协助毛泽东决定和部署了刘伯承和邓小平、陈毅和粟裕、陈赓和谢富治三路大军挺进中原，实施外线作战的战略决策。9月，“中央突破、两翼牵制、三军挺进、互为犄角”的战略态势，就在我军的大举反击中开始形成了。
8月30日，中央决定由军委副主席周恩来代理总参谋长工作。
1948年1月，周恩来在米脂县杨家沟举行的一月会议上，指出我们要“三五年消灭蒋介石，全国胜利”。“我们的办法，是一点两面战术，大胆地派部队从中间切断敌人，另以主力包围其突出之部予以歼灭。再，敌人兵力一集结，其他地方就空了，我就可以收复地方，大搞土改。”2、3月间，西北战局发生了根本性变化，西北野战军遵照中央军委关于转入外线作战的指示，在宜川战役中歼灭胡宗南部3万人，整个战局得到扭转。4月20日，西北野战军收复延安。
从1947年3月18日撤离延安到1948年3月23日东渡黄河，中共中央转战陕北一年零五天。在这短短的一年中，中国人民解放军从重点防御转为全面进攻，战局变化之迅速，大大出乎人们意料。毛泽东、周恩来、任弼时“在世界上最小的司令部里，指挥了最大的人民解放战争”。
在西柏坡这一小小的村庄里，周恩来协助毛泽东指挥千军万马战斗在东北、华北和华东战场上，为争取解放战争的胜利建立了突出的功勋。
1948年4月23日，周恩来和任弼时等率领中央机关来到西柏坡，同原在这里的中央工作委员会会合。
4月30日至5月7日，中共中央在城南庄召开书记处会议，决定先集中兵力尽可能多地歼敌主力于长江以北，然后再南渡长江，这一决策是以后淮海战役设想的最初蓝图。
1948年9月8日至13日，中共中央在西柏坡召开政治局会议，周恩来在会上详细报告了第三年军事计划的要点。他说：要“把战争继续引向国民党统治区，”使战争负担加之于敌人身上。“应准备若干次带决定性的大的会战。”“今后仍力争在运动中消灭敌人。但攻坚战则可能增加。”“攻坚与野战互相结合。攻坚敌必增援，造成野战的机会。”他还强调了战役的协同性和战争的计划性。
对于人民解放军的建设，他提出了一系列新的课题，“军事组织逐渐走向正规化、集中化。”人民解放军要“统一建制”。今后部队不得擅自增编，番号要全国统一排列起来，还必须建立若干正规制度。要朝建立特种部队的方向努力，特别是要建立炮兵，同时还要建立地方武装，精简后方机关。这一系列的论断，为解放军后来的正规化建设奠定了基础。11月，他为中央军委制定了《关于统一全军组织及部队番号的规定》，规定全军进行整编，实行统一的编制和番号周恩来签署作战命令。，以适应战争的发展，使我军向正规化方向大大前进了一步。
在此前后，他还为中央起草指示和批准建立中国人民解放军各特种兵部队，为把我军建设成为强大的现代化革命军队，作出了开创性的努力。他还主持了人民解放军军旗、军徽的制定工作，后来以中央军委命令予以颁布。
九月政治局会议后，辽沈、淮海、平津三大战役便相继发动了。在三大战役中，毛泽东是主要的决策者，周恩来是毛泽东的主要助手，并具体组织实施。
辽沈战役中，林彪对打锦州产生了动摇。10月2日，周恩来代表中央军委致电林彪、罗荣桓，“你们应靠自己的力量对付津榆段可能增加或山海关北援之敌，而关键则是迅速攻克锦州，望努力争取十天内外打下该城。”15日，锦州解放。
辽沈战役将近尾声时，蒋介石组织了一支快速部队，准备突袭中共中央和中央军委所在地石家庄地区。10月24日，敌军由涿县南犯，这一紧急情况立即为我方地下工作者获悉，华北局城工部马上报告中央。当时我解放区腹心空虚，周恩来即与华北军区司令员聂荣臻联系，紧急命令军区所属三纵、七纵以最快速度，日夜兼程，赶到保定、石家庄沿线布防，正面阻击敌人，同时又部署保石沿线十几个县的地方武装做好一切准备，破坏敌人各交通要点以阻袭敌人。由于周恩来及时而又周密的布置，我军在地方武装和民兵的配合下迅速粉碎了敌人的偷袭阴谋，保障了我统帅部的安全。
在平津战役前夕，为了早日夺取太原并使傅作义集团抑留于平津地区，11月9日周恩来电令华北第二兵团准备由曲阳西进，协同华北第一兵团争取于12月15日前攻克太原，然后北返，会同入关的东北野战军夺取平津。同时命令第三兵团停止执行攻打归绥(呼和浩特)的计划，以免傅作义部西退。这一系列指示，对抑留傅军主力于平津地区，从而取得平津战役的胜利有着极为重要的意义。
三大战役我军共歼敌155万人，国民党的精锐部队基本消灭，长江中下游以北的广大地区得到解放。在三大战役中，周恩来除了协助毛泽东作战外，还承担了人民解放军的后勤供应的组织领导。他从兵员补充到武器弹药的生产和配备，从财政经费到物资供给，逐一作出细致的安排，在实践中逐步健全了中国人民解放军的后勤供应体系。