南昌起义后，贺龙回到家乡桑植，举行暴动，整编了红四军，任军长。不久又成立红二军团，任军团长，开辟了湘鄂边和洪湖苏区。以后又开辟湘鄂西根据地。
1927年10月底，贺龙经香港到达上海后，党中央拟派他与刘伯承去苏联学习军事，后因敌人破坏未能成行。
1928年1月15日，贺龙肩负党的重托，从上海回到武汉时，中共湖北省委请他担任武汉三镇暴动总指挥。后因消息走漏，暴动失败，贺龙从省委拿了三条破枪(其中两条打不响)，与周逸群、卢冬生等化装乘船，机智离汉。途经观音洲时，他们以拜客为名，抢了团防10条枪。后在监利县与先行到荆江两岸搞武装斗争的贺锦斋会合。在当地党组织和游击武装的配合下，组成工农革命军，在荆江两岸开展了轰轰烈烈的年关斗争，为千里洪湖播下了革命的火种。
2月下旬，贺龙、周逸群把荆江两岸的武装斗争交给石首中心县委领导，仍然按照原定计划，经津市、澧县、石门、慈利一线，在沿途党组织和旧部的护送下，于2月29日回到桑植洪家关老家。
当晚，贺龙利用亲朋好友前来聚会的机会，与周逸群、贺锦斋连夜组织“桑植武装起义”。贺龙诚恳地对乡亲们说：“我贺龙找真理，找个好领导，找了半辈子，现在找到了共产党。敌人骂共产党是洪水猛兽，我贺龙把共产党当作救星。不信你们看吧，共产党一定成功，蒋介石一定会垮台！”
贺龙的亲属武装很多，实力也强。1927年秋天，在湘西特委组织下，大姐贺英和堂兄贺连元，曾组织千余民军攻占桑植县城，迎接贺龙还乡，但遭到当局的镇压。后来，这几支亲属武装又在互相械斗，很不团结。当晚，为动员他们参加起义，反复劝说他们不要互相械斗，动员他们只有参加工农革命军，接受共产党的领导，将来才有出路。
周逸群以党代表的身份向来人宣传革命道理，说明地主资本家是穷苦人的对头，号召工农联合起来，使工厂归工人，土地归农民，组织苏维埃，革命才能成功！
在贺龙、周逸群的宣传鼓动下，当晚成立以李良耀为书记的中共桑植县委，不久进占县城，打出了工农革命军的旗帜。经过几天的发动，组成了3000余人的工农革命武装，以贺龙为司令，贺锦斋为师长，下辖两个团和4个支队，共有700多支枪。
4月初，国民党反动派乘工农革命军立足未稳之机，由十三军龙毓仁旅进犯桑植。经梨树垭、洪家关一仗，工农革命军一触即溃，队伍被打散。周逸群重返鄂西，贺锦斋、王炳南收集失散人员，重新集合队伍。贺龙与卢冬生、李良耀到鹤峰和慈利等县边界组织枪支粮饷。不久，工农革命军恢复到400余人。
这时，进犯桑植的龙毓仁旅西撤龙山，途经葫芦壳时，贺龙率领工农革命军奇袭后卫，击毙敌参谋长张策等150余人，缴获枪支百余支，这是革命军初创时期的第一个漂亮仗。6月底，贺龙率领这支部队重返洪家关，与贺桂如、文南甫会合，部队又发展到1500余人。
7月1日，正当贺龙和党的特委在洪家关召开群众大会，准备进行土地革命时，敌独立十九师姜文周、陈策勋等团向洪家关包抄而来。为了掩护部队和群众的转移，师长贺锦斋身负重伤，团长李云卿阵亡，工农革命军转移到深山老林中休整。
7月上旬，根据中央和湖南省委的指示，湘西北特委与湘西特委合并，在工农革命军中设立湘西前敌委员会，贺龙为书记，贺锦斋、陈协平、张一鸣、李良耀为委员。接着前委在桑植领导了着名的罗峪整编，8月1日正式改名为工农红军第四军，贺龙任军长，恽代英任党代表(未到职)，黄鳌任参谋长，陈协平任秘书长，贺锦斋任师长，下辖两个大队4个支队，全军1500余人。
罗峪整编是工农革命军从幼稚走向成熟的标志，但不久又经受了严重挫折。
8月，中共湖南省委指示贺龙率部攻打常德，以配合朱毛红军出击湖南，从南北两线对长江之敌构成威胁。可是贺龙率部东下石门后，敌人早有准备。9月7日，红四军转到仙阳时，忽然遭到敌李云杰部的袭击，贺龙和前委冲出重围后，参谋长黄鳌阵亡，全军伤亡150余人。
仙阳失利后，红四军转移到石门县泥沙时，又遭到叛徒、原石门县委军事部部长罗效之部的偷袭。几经激战未能击退敌人，师长贺锦斋壮烈牺牲，全军只剩下91人，72支枪。
但是，贺龙一不灰心，二不气馁，及时将仅有的骨干转移到鹤峰县走马坪、堰垭一带整顿。当时正值隆冬季节，战士们身着单衣，缺粮少药，处境十分艰难。幸好大姐贺英雪里送炭，为红军送来了棉衣、布匹和几个裁缝，解决了穿衣问题，稳定了军心。
11月初，前委收到由中共中央秘书长邓小平签发的中共中央给贺龙的信件后，红四军利用当时敌军撤退的时机，在堰垭整编。前委采纳了贺龙“队伍要整”的建议，遣散了老弱病残，清除了不纯分子，将红四军仅有的人员，编为6个区队。贺龙因名声太大，公开转为秘密，化名“王副官”，全军由陈协平分管党务，王炳南分管军务。当时，虽然红四军人数很少，但素质很高，为红四军的恢复和发展奠定了坚实的基础。
整编后，贺龙根据中央“广泛游击，不断壮大红军”的要求，在桑植官地坪建立秘密大本营后，决定奔袭鄂西，扩大红军，建立苏维埃政权。
11月24日，红四军在鄂西与施鹤部委(相当特委)杨维藩会合后，将湘西前敌委员会改称“湘鄂西前敌委员会”，仍由贺龙为书记。接着红四军智取汪家营，在邬阳关联络进步神兵首领陈连振、陈宗瑜父子，收编“神兵”，编为红军第二特科大队，于1929年1月打开鹤峰县城，建立了鄂西第一个中共鹤峰县委和县苏维埃政权。这时，红四军已恢复到1500余人。接着，向五峰、石门、慈利游击，扩大了影响。
1929年5月，红四军在鹤峰休整时，贺龙根据党中央的指示和井冈山的经验，恢复了部队建制，健全了各级党的组织，红四军出现了崭新的面貌。
当年5月，贺龙鉴于鹤峰斗争有了基础，除留下部队留守外，决定红四军进军桑植。6月14日攻占桑植县城，再次成立了以李良耀为书记的中共桑植县委和以汪毅夫为主席的县苏维埃政权，改编旧部覃辅臣和伍勤普的500余武装，并在县区乡建立了红色政权。至此，湘西桑植与鄂西鹤峰连成一片，很快形成了纵横500里的湘鄂边苏区。
贺龙重返桑植，国民党反动派惊恐不安。6月，蒋介石飞抵长沙，即令何键出兵“进剿”贺龙。
7月初，敌军先派周寒之一团进攻桑植，被贺龙诱敌深入，在南岔全歼。接着，敌军又调向子云一旅2000之众进攻桑植。贺龙设“空城计”，诱敌深入，将红四军退出县城，埋伏在城外的深山老林之中。当向子云一旅人马渡过澧水进入县城时，贺龙率红四军在梅家山将敌军全部歼灭，红四军从此威名大振，猛增到4000人。这时贺龙向党中央报告说：“我们的战术，也同朱毛方面红军所指示的军事原则一样，我们对此一重大的军事，决不冒险，当视敌我力量，斟酌处置，或进或退，自当随机应变，请中央放心。”
1930年上半年，贺龙从湘鄂边东下洪湖，7月初在公安县与周逸群领导的红六军会师。根据党中央的指示，组成红二军团，贺龙任总指挥兼红二军（由红四军改称)军长，周逸群任政治委员兼党的前委书记。红二军团的建立是湘鄂西苏区形成的标志，也是湘鄂西武装斗争进入蓬勃发展的新阶段。当时，红二军团扩大到两万多人，1.2万余支枪，拥有湘鄂边、洪湖等大片苏区，并扫除了襄河南岸的反动据点，逐步向襄北发展，对国民党反动统治构成了很大的威胁。
下半年，由于李立三的“左倾”路线，中央决定，令红二军团从洪湖移师渡江南下，配合红一、三军团攻打长沙。贺龙、周逸群从实际出发，坚持先巩固洪湖，再逐步向外发展，没有执行“左倾”冒险主义的指示，受到了批评。不久，党中央派邓中夏取代周逸群的特委书记兼红二军团前委书记，周逸群改做湘鄂西省苏维埃地方工作。10月中旬，中央再次通知红二军团南渡后，贺龙率部打开南县、华容等县时，发现敌军已经南渡，他即令部队停止前进，并建议部队重返洪湖。但是，新来的前委书记邓中夏未能采纳他的建议，并主张部队继续前进，攻打津市和澧县。结果被川湘敌军包抄而来，使红二军腹背受敌，被迫退往松滋杨林寺。又经杨林寺一役，红二军团损失惨重，致使南征完全失败。
1931年春，贺龙、邓中夏率领剩余的红军，转移到鹤峰枝柘坪，并根据中央指示，缩编为红三军，贺龙任军长，邓中夏任政委。
同年4月，贺龙率领红三军转战荆(门)当(阳)远(安)，后开辟了以房县为中心的鄂西北苏区。接着，重返洪湖，在龙王集、文家墩战斗中歼敌5000余名，红三军又恢复到1.5万余人。
1931年初，以王明为代表的中共中央派夏曦任湘鄂西中央分局书记和红三军政委职务。从此，湘鄂西苏区开始了“残酷斗争”和“无情打击”的“左倾”统治，致使苏区建设和武装斗争陷入非常被动的局面。
夏曦推行王明“左倾”教条主义，坚持肃反扩大化的错误，致使湘鄂西党政军大批负责干部被诬以“改组派”的罪名处死，并由此株连到地方特委和县委，甚至党校、军校的学员。当时夏曦置蒋介石调集数万大军“围剿”洪湖苏区于不顾，全力抓、杀所谓“改组派”。结果不但使洪湖苏区反“围剿”斗争失败，同时也严重地挫伤了部队的锐气，动摇了军心。
同年10月，红三军被迫绕道豫西、陕南，转战7000里，最后才重返湘鄂边。但夏曦在行军途中，仍要进行第二次“火线肃反”，弄得人心惶惶。更有甚者，夏曦公然还想加害贺龙，只是慑于贺龙的声望，不敢轻举妄动。但这次肃反，却使军委参谋长唐赤英和红三军师长王一鸣等人遭到不幸。
回到湘鄂边后，夏曦不顾贺龙、关向应的反对，又从1933年3月开始进行第三次肃反，把自己推行错误路线导致丢失苏区的责任，推到什么“改组派”和“第三党”头上。
经过连续三次肃反后，使红三军遭到前所未有的摧残。但夏曦又起草了《湘鄂西苏区及红三军中共党员共青团员清洗条例》，解散了党团组织。最后全军只剩下夏曦、关向应、卢东生、贺龙“三个半党员”(贺龙算半个)。
第三次肃反和解散党团组织，曾受到贺龙和多数官兵的反对，但夏曦仍一意孤行，骄横专断，接着进行第四次肃反。
由于夏曦顽固推行王明“左倾”教条主义，特别是连续四次肃反扩大化，给苏区党和红军造成了严重后果。到1934年4月止，湘鄂西苏区丢光，地方党政军各级骨干和红三军团以上干部所剩无几，党团组织解散，红三军从9000多人锐减到3000人。枪多人少，部队战斗力大大减弱，几乎把苏区和红三军推向覆灭的边缘。贺龙曾向夏曦作过坚决斗争，保护了一批中下层骨干，但在那种特殊年代，却无法制止夏曦的错误。即使是同贺龙一道含辛茹苦开创湘边的一些红军骨干的亲属，也被夏曦先后杀害。
红三军退出湘鄂西，贺龙又创建包括川东在内的黔东特区。1934年10月与红六军团会合，红三军又改称红二军团，创建和发展了湘鄂川黔边苏区，取得了反“围剿”的胜利。
1933年春，贺龙在上海的眷属被抓进巡捕房。夏天，曾为支援红军做出重要贡献的贺英大姐又在鹤峰壮烈牺牲。秋天，他的胞妹贺绒姑，在敌人追捕中死在山洞。冬天，蒋介石又派说客熊贡卿、梁素佛来湘西策反。对此，贺龙感到莫大侮辱，当即报告中央分局，并经分局同意，果断将其处决。
1934年上半年，在关向应和红三军多数官兵的支持下，贺龙率领红三军从湘鄂边几进几出，终于转移到川黔两省东部，先后攻占彭水、黔江、酉阳、秀山、沿河、松桃等县，并在酉阳南腰界建立了大本营，使红三军在游移中有了立足之地。当年7月，经党的风香溪会议决定，创建了包括川东在内的黔东特区，标志着红三军从挫折走向胜利，也是贺龙、关向应亲密团结、抵制夏曦“左倾”错误的结果，为后来二、六军团会师和发展湘鄂川黔边苏区奠定了良好的基础。
贺龙和红三军政委关向应在红军时期的合影。1934年8月，由任弼时，萧克、王震率领的红六军团奉命从湘赣苏区出发西征。10月，冲破敌军的层层封锁来到贵州东部时，孤军奋战的红二军团因电台丢失，早已同中央失去联系，并不了解红六军团先遣长征的情况。
一天，贺龙偶尔了解到萧克部队正向黔东运动的消息，当即决定从三条路线寻找：贺龙率部到贵州沿河探寻，师长卢冬生率红七师去湾山一线，夏曦率黔东独立师去石梁方向。当贺龙与关向应刚到沿河县水田坝，便与红六军团参谋长李达相遇，当得知任弼时、萧克、王震等处境危险时，贺龙立即飞师前进，于10月24日在石梁的木黄迎到了他们，红六军团安全脱险。