抗战胜利后，毛泽东赴重庆谈判，争取国内和平。内战全面爆发后，在“集中优势兵力，各个歼灭敌人”的原则指导下，人民解放军粉碎了敌人的全面进攻。1947年3月起，毛泽东率部转战陕北，并指挥全国的解放战争。
在延安机场合影。右起：王若飞、周恩来、赫尔利、毛泽东、张治中。抗战胜利后，蒋介石一面抢夺抗战胜利果实，一面却命令共产党的部队“原地驻防待命”，想独吞胜利果实。但蒋介石此时尚无力发动内战，国内人民和国外力量也反对内战。于是，蒋介石在8月14日、20日、23日接连三次电邀毛泽东速到重庆“共定大计”。
对于蒋介石“假和谈、真内战”的伎俩，毛泽东洞若观火。但为了国内来之不易的和平，毛泽东决定亲赴重庆谈判。8月28日，毛泽东在张治中、赫尔利的陪同下，偕周恩来、王若飞抵达重庆。
9月2日，毛泽东对这次谈判提出了八点原则性意见。此后，毛泽东单独或是在有人陪同的情况下同蒋介石进行了多次会谈。
在近一个月的谈判中，国共双方在一些问题上达成了共识，但在军队缩编、解放区、国民大会等问题上无法达成一致。9月21日，赫尔利向毛泽东提出，中共应交出军队，交出解放区，否则谈判就会破裂。面对美方的压力，毛泽东从容地说出八个字：“问题复杂，还要讨论。”他说：军队国家化，国家统一，我们完全赞成。但前提是国家民主化。军队和解放区不能交给一党控制的政府，至于如何实现民主化，还需讨论。我们不主张破裂。
10月10日，国共双方代表正式签署《政府与中共代表会谈纪要》(即《双十协定》)。签字仪式后，毛泽东同在场者一一握手，表示祝贺。毛泽东于第二天返回延安，这次国共谈判告一段落。毛泽东回到延安后，告诉大家，协议已经签订，和平建国有了希望，但对于敌人的进攻仍不可松懈。
蒋介石把和谈看作是争取时间以调集兵力的手段，他兵力一转移出大西南，内战的烽火就开始越燃越大。到了10月下旬，蒋介石已调集110万部队布置到了内战前线。
面对此种局面，中共中央制定了“向北发展，向南防御”的战略方针。并组建了能在较大范围内实施机动作战的野战兵团，从组织体制上适应由分散兵力打游击战为主向集中兵力打运动战为主的战略转变。
1945年10月至12月，国民党军事进攻达到高潮。在这期间，毛泽东指挥晋冀鲁豫部队进行了平汉路战役(也称邯郸战役)。我军于11月2日胜利结束平汉路战役，歼敌两万多人，并争取了高树勋部1万人起义。在平汉路战役前后，毛泽东还组织指挥了平绥路作战、津浦路作战以及其他一些重要战役，取得了重大胜利。
由于共产党军事上的胜利，美国对华政策的调整以及人民的反内战情绪，迫使蒋介石在1946年1月10日同中国共产党签订了停止国内冲突的协定，在全国(除东北外)出现了暂时和平局面。
但蒋介石并不打算履行停战协定。在停战令即将下达之时，他密令国民党军队“星夜前进”，“尽速抢占领略要点”，相继进占沈阳、法库、辽阳、铁岭等地。在中共方面的严正交涉下，蒋介石于3月27日被迫同中共达成“东北停战协议”。但仅三天之后，国民党军又大举进攻，我东北民主联军在四平与敌鏖战一个多月后撤出四平。国民党先后又占领长春、吉林，与我军形成相持局面。6月7日，国共双方分别发表在东北休战15天以便继续和平谈判的声明，东北出现了暂时休战的局面。
1946年6月26日，蒋介石向中原解放区发动进攻，全面内战爆发。
面对蒋介石的优势兵力，毛泽东提出了几条作战的基本指导方针：一是“战胜蒋介石的作战方法，一般地是运动战”。他提出，不要在乎一城一地的得失，那是为了取得最后的胜利。二是“集中优势兵力，各个歼灭敌人”的作战方法。我军必须集中绝对优势的兵力包围歼击敌军中较弱的或是较少援助的部队。
对于这一作战方针，毛泽东在9月16日为中共中央军委起草的《集中优势兵力，各个歼灭敌人》这一党内指示中作了详细阐述。在战役部署方面，当敌军分几路向我军前进时，我军必须集中六倍、五倍、四倍至少是三倍于敌的绝对优势兵力，首先包围歼击敌军较弱的一部，并以少数兵力牵制敌军其余各部，使之不能驰援，得手后，再依情况歼敌余部。在战术部署方面，当我军已经包围敌军诸路中的一路的时候，仍应集中绝对优势兵力并集中全部或大部兵力，选择敌军诸阵地中较弱的一点，猛烈攻击之，务期必克，得手后，迅速扩大战果，各个歼灭该敌。并强调实行这一原则时必须“以歼灭敌军有生力量为主要目标，不以保守或夺取地方为主要目标”。必要时可以放弃某些地方，在消灭敌人有生力量后，即有可能恢复失地。这一指示对指导战争的进程起到了重要作用。
毛泽东在7月初分析了国民党军队即将发动全面进攻的形势，对南线作战部署作出调整，指出我军“先在内线打几个胜仗，再转至外线，在政治上更为有利”。在这一方针的指导下，华中野战军在苏中七战七捷，晋冀鲁豫野战军也取得定陶战役的胜利，内线作战不断胜利。
关于北线作战，毛泽东对以前拟定的夺取“三路四线”的作战计划也作了重要修改，主张先进行内线作战，“以歼灭敌有生力量为主，不以保守个别的地方为主，使主力行动自如，主动地寻找好打之敌作战。”
到了1946年10月，中国人民解放军共歼灭国民党正规军32个旅，连同被歼灭的非正规军，总数达30万人。国民党占领解放区县以上城市153座，解放军只收复或攻占了48座县城。得失比较，解放军丢失了105座城市。
蒋介石对这105座城十分重视，认为达到了他的战略目标。毛泽东则看到了解放军在作战中对敌人有生力量的消灭，而不是一地一城的得失，并指出解放军当时还处于战略防御阶段，但双方力量对比发生有利于我方的变化后，解放军将转入战略反攻，而实现这种战略转折的关键就是消灭敌人有生力量。
11月21日，中共中央举行了一次重要的决策会议，毛泽东在会上指出：过去几个月消灭了国民党军38个旅，证明打歼灭战是可能的，也是能够改变战局的。毛泽东还勾画了解放战争的蓝图：用半年到一年的时间，消灭国民党军七八十个旅，使国共双方力量达到平衡，争取用三到五年时间打过长江去。
为了争取更多地歼灭敌人的有生力量，在当时情况下主要要靠华东、晋冀鲁豫两大主力的协同作战。因此，毛泽东要求山东和华中两个野战军“于二至三个月内务歼薛岳七至十个旅”。
12月，山东野战军主力和华中野战军一部进行了宿北战役，歼敌2万多人，是山野、华野会合后共同进行的第一个规模较大的歼灭战。这对以后这两支野战军汇集成一股力量，来实现毛泽东打大歼灭战的战略意图，具有极重要的意义。宿北战役后，陈毅、粟裕率华东人民解放军进行了鲁南战役，歼敌5万多人，缴获重型武器若干，打了一个更大的歼灭战。
鲁南战役后，山东野战军、华中野战军按照毛泽东关于集中统一以打更大规模歼灭战的要求进行合编，组成了华东野战军。1947年2月，发动莱芜战役，5月，发动孟良崮战役，大大改变了战场局势。此时的蒋介石已无力发动全面进攻了，改为重点进攻山东和陕甘宁两个解放区。
从1947年2月起，蒋介石就开始命令胡宗南部署对陕北根据地的进攻。在陕北战场上，集结了国民党的25万部队，而我解放军兵力才3万人，形势非常严峻。
面对这种局势，毛泽东召开了几次中央会议，对局势作了分析，认为这是蒋介石的孤注一掷。据此决定“必须用坚决战斗精神保卫和发展陕甘宁边区和西北解放区”。主张在当前应诱敌深入，必要时主动放弃延安，在延安以北山区与敌周旋，再乘机集中力量逐次消灭，驻延安的党政机关及群众立即紧急疏散。3月18日，毛泽东、周恩来率部主动撤出延安。3月19日，胡宗南的部队占领延安。
毛泽东在陕北农村同农民一起吃饭。3月25日，西北野战兵团按照彭德怀报经毛泽东批准的作战方案，在青化砭伏击了敌军担任侧翼掩护的第三十一旅，歼敌3000余人，初战告捷。
青化砭战斗后，胡宗南立即部署部队转向延川、清涧挺进。毛泽东为了让胡宗南部钻进陕北的山沟里，一面命令彭德怀、习仲勋只以一部分部队同敌周旋，主力隐蔽待机；一面致电陈赓、谢富治，要他们推迟几天发起晋南攻势，以便让胡军放胆北进。根据这一意图，彭德怀用小股部队不即不离地吸引胡宗南部在山沟里转悠了12天，严重打击了敌军的士气。
4月14日，彭德怀、习仲勋指挥部队激战8个小时，全歼敌整编一三五旅，取得了撤离延安后的第二个胜仗。
5月2日，蟠龙战斗打响。在这次战斗中，我军歼敌6700余人，缴获大批粮食、弹药和其他物资。
在放弃延安后的一个半月中，西北人民解放军以不足3万人的兵力，按照毛泽东提出的“蘑菇战术”，同十倍于己的敌军周旋，三战三捷，消灭胡宗南部1.4万多人，把蒋介石的这支战略预备队拖在了陕北战场，有力地支援了其他战场的人民解放军，并为西北战场胜利奠定了基础。
1947年7月，人民解放军转入战略进攻。战略进攻是在国共两军兵力强弱仍没发生根本变化的形势下发动的，采取的是千里跃进，不要后方，外线作战与内线作战同时并存的战争形式。
在转战陕北的日子里，毛泽东一直在考虑如何扭转全国战局，即创造时机，以主力打到外线去，从根本上改变敌我双方的战略态势。
1947年1月18日，毛泽东就在为中央军委起草的致晋冀鲁豫野战军的电报中初步估计，大约在5月间主力即可向中原出动。同时，他还致电华东野战军准备“开辟向南进攻的道路”。争取于5月以前“在内线解决蒋军主力，并完成外线作战的一切准备条件”。这个计划，后来因为需要在山东打破敌人的重点进攻而推迟。
到了3、4月间，李先念率领的部队相继渡过黄河，进入太岳解放区，华东野战军也就没必要去援助李先念部了。但是，毛泽东仍然决定晋冀鲁豫和华东两大野战军相互配合，进取中原。因为蒋介石的主力都被拴在陕北、山东两个战场上，联系这两个战场的中央枢纽——晋冀鲁豫战场，经过人民解放军豫北、晋南反攻的重大打击，防御力量大大削弱，国民党蒋介石更加依赖黄河天险，而中原和江南大后方则兵力空虚，守备薄弱。
毛泽东是不会放弃对手的任何一处破绽的，他就要在这“哑铃”的薄弱的中间要害实施突破，直逼大别山。他电令刘邓大军“除扫清过路小敌及民团外，不打陇海，不打黄河以东，亦不打平汉路，下决心不要后方，以半个月行程，直出大别山，占领大别山为中心的数十县，肃清民团，发动群众，建立根据地，吸引敌人向我进攻，打运动战”。同时命令陈赓、谢富治兵团挺进豫西，创建鄂豫陕边区根据地；陈毅、粟裕兵团在东线，先在鲁西南掩护刘邓大军跃进大别山，然后挺进豫皖边区；彭德怀、习仲勋兵团和许世友、谭震林兵团分别在陕北、山东两翼钳制胡宗南集团和范汉杰集团。
中国人民解放军的战略进攻以刘邓、陈粟、陈谢三路大军挺进中原，开创新的中原解放区为主要战略重心，分别在南线和北线逐步展开。
在南线，1947年6月底，刘邓大军12万人出其不意地南渡黄河，转战鲁西南，歼敌95个旅。然后在8月中旬突然向南越过陇海铁路，穿过黄泛区，在国民党重兵堵截追击下，抢渡沙河、汝河、淮河，在8月下旬进入长江北边的大别山区，实施战略展开，创建鄂豫皖边根据地。
1947年8月下旬，陈谢大军南渡黄河，切断陇海铁路，进军陕南、豫西，实施战略展开，创建豫陕鄂边根据地。
1947年9月下旬，陈粟大军分路越陇海铁路南下，实施战略展开，创建豫皖苏边根据地。
到了1948年5月，三路大军顺利完成了创建、巩固拥有三千万人口的新的中原解放区的战略任务。
毛泽东、陆定一、徐特立和王明等在陕北合影。陕北，1947年8月，西北野战军在沙家店战役中歼敌6000多人，成为转入战略反攻的转折点。
担任左翼钳制山东国民党军的许谭军不仅完成了钳制范汉杰兵团的任务，而且不断的胜利迫使国民党军龟缩在几个孤立据点之内。
在北线，从1947年9月到1948年3月，东北民主联军连续发动秋季攻势和冬季攻势，把国民党军压缩到了长春、沈阳、锦州三个狭小地区。同时，晋察冀野战军也发动进攻，使晋冀鲁豫、晋察冀两大解放区联成一片，并把阎锡山部压缩到晋中、太原及其附近地区。
毛泽东对于这次战略进攻是这样描述的，“这是一个历史的转折点。这是蒋介石二十年反革命统治由发展到消灭的转折点。这是一百多年以来帝国主义在中国的统治由发展到消灭的转折点。”
1947年10月，毛泽东起草了《中国人民解放军宣言》，第一次响亮地提出了“打倒蒋介石，解放全中国”的口号。
12月25日至28日，毛泽东在陕北米脂县杨家沟主持召开中共中央扩大会议。这次会议是中国共产党在解放战争期间举行的一次具有重要历史意义的会议，史称“十二月会议”。毛泽东在会上作了《目前形势和我们的任务》的报告，毛泽东的这一报告是一个纲领性的文件。在这一报告中，毛泽东总结人民军队的作战经验，提出了十大军事原则：
(1)先打分散和孤立之敌，后打集中和强大之敌。
(2)先取小城市、中等城市和广大乡村，后取大城市。
(3)以歼灭敌人有生力量为主要目标，不以保守或夺取城市和地方为主要目标。
(4)每战集中绝对优势兵力(两倍、三倍、四倍、有时甚至是五倍或六倍于敌之兵力)，四面包围敌人，力求全歼，不使漏网。在特殊情况下，则采用给敌以歼灭性打击的方法。即集中全力打敌正面及其一翼或两翼，求达歼灭其一部、击溃其另一部的目的，以便我军能够迅速转移兵力歼击他部敌军。力求避免打那种得不偿失的、或得失相当的消耗战。这样，在全体上，我们是劣势(就数量来说)，但在每一个局部上，在每一个具体战役上，我们是绝对的优势，这就保证了战役的胜利。随着时间的推移，我们就将在全体上转变为优势，直到歼灭一切敌人。
(5)不打无准备之仗，不打无把握之仗，每战都应力求有准备，力求在敌我条件对比下有胜利的把握。
(6)发挥勇敢战斗、不怕牺牲、不怕疲劳和连续作战的作风。
(7)力求在运动中歼灭敌人。同时，注重阵地攻击战术，夺取敌人的据点和城市。