通过宫廷政变上台的杨坚，当务之急就是要牢牢地控制京师。控制京师就必须清除异己分子，镇压反抗势力，而首先必须排除皇室势力，彻底控制朝政。于是，杨坚便从汉王宇文赞开始下手。
汉王宇文赞从小养尊处优，长大后只知道声色犬马，当时还不到二十岁，没有什么政治头脑。杨坚扶植汉王，但是宇文赞竟坐到静帝的龙椅旁，杨坚没想到宇文赞成了自己辅政的一大障碍，于是便想法除掉他。
刘昉对汉王说：“大王，您是先帝的亲弟弟，众望所归。幼帝还不懂事，现在先帝刚逝，人心惶惶，如果大王整日随皇上同进同出，恐怕有挟持幼主的嫌疑。等事情消停下来，我们把您迎入宫中，拥戴为天子。您不如静候佳音。”
当宇文赞在家等信当皇帝的时候，杨坚觉得还有一些劲敌不好对付，那就是赵、陈、越、代、滕五王。赵、陈、越、代、滕五位都是较有见识的亲王，这五王都是宇文泰的儿子，因而是宣帝的叔父，他们都曾在武帝时代建功立业。可是，正因为这样，所以，宣帝心里忌惮他们，早早就把他们打发到地方封国去，直到韩留之际，眼看宗室实在没人能够辅佐幼帝，才不得不将他们召回。不料，杨坚封锁了皇帝的死讯，而是用宣帝的名义下诏宣布将赵王宇文招的女儿嫁到突厥去和亲，火速令各位王爷至京城。在外的诸位王爷接到诏书，立即赶往京城。
五王的封地，除了滕王在河南新野外，都在原北齐境内，离京城长安都比较远，直到6月4目，宣帝驾崩十天后才赶到京城。这时，杨坚已经辅政。五王回到京城，见到大权旁落，切齿愤恨，他们和在京诸王联系，发誓要捍卫宇文氏政权，决不让杨坚篡夺。然而，他们低估了政治斗争的残酷性，似乎没有完全明白，自从进入京城那时起，他们就已经处于严密的监视之中。果然，六天后，也就是6月10日，杨坚以谋害执政罪，诛明帝的长子毕剌王宇文贤一家，给五王来个下马威。杨坚明知这次密谋和五王脱不了干系，却故意不予触动。同时，杨坚任命年幼无知的秦王贽为大冢宰，取代其兄汉王赞，加强了自己的权势。
7月16日，杨坚以静帝的名义下诏，五王入朝可以不行跪拜礼，也可以佩戴宝剑上殿，让五王放松警惕。然而，五王与毕剌王宇文贤密谋造反被杨坚探听到，现在杨坚只杀毕剌王宇文贤，而不追究五王，甚至给五王优厚待遇，显然是权宜之计。没过多久，赵王宇文招摆宴，伺机刺杀杨坚。
杨坚赴宴，待杨坚行至赵王府门前，宇文招率家人早在大门外迎候了。宇文招在卧室里摆了一桌子丰盛的酒席，命儿子宇文员、宇文贯及自己的小舅子鲁封身带佩刀，立于左右。并在房间埋伏了很多杀手，只等时机一到，将杨坚就地杀死。杨坚虽然贵为丞相，但还是大臣，按照礼数，大臣拜见皇室，是不能携带兵器和卫兵的，杨坚只好带了堂弟杨宏和亲信元胄两人以防不测。宇文招看杨坚早有防备，便让杨宏和元胄留在外面，只允许杨坚一人入内。
时值盛夏，天气暑热。一顿畅饮之后，宇文招表现出暑热难忍的样子，吩咐左右拿些西瓜解暑。仆人搬上来一个西瓜，宇文招忿然作色：“这些废物，怎么不给我们切开呢，还得劳烦本王亲自动手。”宇文招亲自拿佩刀切瓜，切好后递到杨坚嘴边，请他品尝。这种吃法是鲜卑族的风俗，瓜又是王爷递过来的，杨坚不好拒绝，只好接过瓜吃。宇文招一看时机已到，准备再递瓜的时候，将刀顺势刺向杨坚的心窝。站在门外的元胄发觉情况不妙，竟直闯进卧室大喊一声：“相府有事，丞相该回去了。”
宇文招正欲把刀捅向杨坚，结果被元胄一喊吓得赶紧缩了回去，脸色骤变。宇文招的武士们呵斥：“退下，退下。”元胄怒发冲冠，眼如铜铃，气势汹汹地站在那里一动不动，手按往刀鞘。宇文招被这气势镇住了，只好装作和气地说：“将军不要多虑，本王只是和丞相喝一杯而已，并无他意。”宇文招知道自己的计谋被元胄识破，又装作醉酒要吐的样子，起身准备进入后阁，以便让埋伏的杀手赶紧下手。机警的元胄怕宇文招一走就会有刽子手围上来，所以，他一把按住宇文招说：“既然暑热，就不必再饮了。况且丞相府内还有公务要办，不如就此散席吧。”
宇文招想站起逃脱，都未成功。宇文招只想支走元胄，好早点对杨坚下手。于是又生一计，说自己喝多了嘴干，让元胄去厨房倒点水解渴，元胄一看又是计谋，硬是不动，宇义招无计可施。杨坚见此，不知如何应付，恰巧，外面有人高声禀报：“滕王到。”杨坚离座迎候滕王。趁此，元胄放开宇文招，跟在杨坚后面，悄声说：“丞相，今日酒宴情势不妙，咱们赶紧脱身。”
杨坚何尝不想离开呢，可新来的滕王拉住杨坚不放，非得要和他再喝几杯。杨坚无奈，只好回屋重新落座。就在杨坚和滕王寒暄的时候，宇文招已经不意杀手准备出刀，元胄听到后阁传来刀剑声，觉得大事不好，不顾礼数，赶紧冲向酒席，拉起杨坚便走：“相府事情太忙，赶紧回去吧。”宁文招无可奈何，又不想失去杀杨坚的机会，还想做最后的努力，就大踏步地追上杨坚，准备来个措手不及将刀插进杨坚的后心，元胄以身体挡住宇文招，说：“大王别客气，不用送了，我们改日再来。”杨坚死里逃生，回去后，杨坚以谋反罪，于7月28日诛杀赵王宇文招和越王宇文胜及其家属，五王除去了两王。次日，加封其他王，给予极高的优待。接下来，三王多次寻找机会刺杀杨坚。多亏杨坚身边的大将经常暗中保护，杨坚才得以幸免。11月10日和12月20日，以同样的罪名诛杀剩下的三王。至此，宇文家族的势力基本被铲除，杨坚控制了京师，离登上皇位的距离越来越近了。
“六王事件”，显然是杨坚为夺取政权而制造的一起冤案，诛杀五王发端于杨坚造访赵王府，从有关此事的不同记载里，可以看出罗织罪名的痕迹。根据《周书·赵僭王传》记载，是赵王招邀请杨坚至其第寝室饮酒的，《隋书·元胄传》亦同。《隋书·高祖上》记载：“五王阴谋滋甚，高祖赍酒肴以造赵王第，欲观所为，”杨坚于内忧外患、百忙之中主动到赵王府，乃是攘外必先安内之策，既然如此，则决无不作防备甚至对赵王毫不起疑的道理。而且，当时在场的是滕王迪，可是，案发后受诛的却是与此事无关的越王盛，其间诬枉，不言自明。至于在寝室里饮酒、拔佩刀切西瓜、元胄破门入卫及以身堵门掩护杨坚撤退等扣人心弦的场面，无非是对鸿门宴故事的摹写，于精彩之处，益见其伪。
为了控制京城以及稳固朝政大权，杨坚实行了一系列收拢人心的措施。首先，革除宣帝时的苛政。宣帝生性残忍暴戾，实行《刑经圣制》，百官稍有过失辄科以重罪杖罚，搞得内外离心，各求苟免。杨坚上台后，即“行宽大之典，删略旧律，作《刑书要制》。既成奏之，静帝下诏颁行。”其次，“复行佛、道二教，旧沙门、道士精诚自守者，简令入道。”杨坚对宗教的态度，早已为人熟知，其恢复佛、道二教的举措，大得各界赞赏，故其一生曾获得宗教界的巨大支持。再次，下令将宇文泰所改的鲜卑姓一律改回原来汉姓。府兵扩大后，汉人成为其骨干，则鲜卑部落兵制已不适用，更重要的是，随着中央集权的加强，士兵不再是将领的私属，鲜卑姓制更失去存在的意义，因此，废除落后的鲜卑姓制，符合当时国家与社会组织的现状，表明汉人地位的进一步提高，可以说是北周汉化政策瓜熟蒂落的结果。杨坚的这些措施，点燃了重建清明政治的希望，对于振奋人心，稳定政局，具有不可低估的作用。
不仅如此，杨坚把眼光投向和北周皇室没有深厚渊源关系又具有真才实学的后起之秀身上，他首先看中了李德林和高颎。
李德林原为北齐通直散骑常侍兼中书侍郎，久典机要，且与名士颜之推同判文林馆事，是名满天下的文人才子。周武帝平齐，在进入齐国首都的当天就专门派人至其宅召请他，说道：“平齐之利，唯在于尔。”随即带他回长安，“授内史上士，自此以后，诏诰格式，及用山东人物，一以委之”，足见对他极为器重。杨坚早就发现这位奇才，当宣帝病危时，他马上派其侄子邗国公杨惠（雄）前去试探李德林的态度道：“朝廷赐令总文武事，经国任重，群才辅佐，无以克成大业，欲与公共事，必不得辞。”周宣帝任用佞幸，李德林被冷落一旁，正自叹命蹇时乖、不受重用之际，杨坚主动求贤，实在让他感激涕零，油然升起士为知己者死的豪情，毅然决然地回答：“德林虽庸懦，微诚亦有所在。若曲相提奖，必望以死奉公。”从此殚精竭虑为杨坚出谋划策。
当时，杨坚外有强敌环伺，内无腹心可寄，一步不慎即致败亡。当初，郑译、刘昉等人发动政变，绝非要将权力拱手让给杨坚，而是企图自擅朝政，所以，他们想推杨坚为大冢宰，而以郑译为大司马，掌握军权，刘昉任小冢宰，为杨坚之副手。在北周六官制度里，冢宰虽居六官之首，但若不总摄百官，特别是掌管兵马，则与其他五官并列。武帝诛宇文护后，冢宰名重权轻，郑译和刘昉的人事安排，乃是效武帝故智以架空杨坚。杨坚刚受郑译等人大恩，正不知如何是好，便以此事询问李德林。李德林长期在中枢机构任职，深知其中利害，马上告诉杨坚：“即宜作大丞相，假黄钺，都督内外诸军事。不尔，无以压众心。”李德林的建议，其核心思想就是要确立以我为主的原则，果断地选拔任用新人以取代旧官僚，控制要害部门。杨坚一点就醒，立刻采纳，任命郑译为丞相府长史、内史上大夫，刘昉为丞相府司马将此二人置于自己控制之下，同时，以李德林为丞相府属，负责处理日常军机要务。这一人事安排，使得杨坚成功地避开了陷阱，在夺取政权的道路上，迈出至关重要的第步。
高颎是杨坚挖掘出来的又一人才，他出自一般官僚家庭，父亲曾任东魏谭议大夫，大统六年（540年）因为避谗而逃到西魏，投奔独孤信门下当属僚，与北周政权没有深厚的关系。北周建立时，独孤信不满宇文护专政而被追自杀，家属流徙蜀中。高颎仍与杨坚夫人独孤氏交往，可谓患难见忠心，深受独孤氏的赏识。杨坚缘此知道高颎精明强干，智勇双全，很想重用他，便派侄子杨雄拜访高颎，直截了当地把意思对他说了，高颎欣然应承，立誓道：“愿受驱驰。纵令公事不成，颖亦不辞灭族。”从而进入丞相府任司录，成为杨坚的心腹。这时，前线出现危机，投靠杨坚的贵臣们竟然段有一人愿意上前线，高颎见此光景自告奋勇请缨出阵，大得杨坚信赖。在杨坚辅政之初，高颎和李德林一内一外，一文一武，成为杨坚的左右手。
高颎的贡献还在于积极发现并引荐人才。苏威出自关中武功（今陕西省武功县武功镇）大族，九世祖为北魏侍中，累世二干石。其父苏绰为宇文泰制订《六条诏书》，草创西魏各项制度，贡献巨大。苏威幼年丧父，长大后，颇得宇文护赏识而将女儿下嫁于他，但他见宇文护专权，高层矛盾重重，唯恐将来祸及自己便逃入山中避祸，当起隐士，因此得名。杨坚辅政，高须极力推荐苏威，杨坚也听说过苏威的名字，便同意召见他，一宿长谈，就看中了苏威的才，也看透了其虚伪懦弱的性格，这种人在强者的领导下可以成为杰出辅弼之臣，但不足以独挑大梁，很对杨坚的用人方针，所以就将他留在身边出谋划策，逐渐委以重任。
虞庆则是高颎推荐的另一人才，他家居灵武（今宁夏灵武县西南），世代为北边豪杰，大象元年（579年），他随越王盛和内史下大夫高颎出讨稽胡，凯旋时，高颎推荐其“文武干略”而让他留守边地，后来大概也是高颎把他推荐给杨坚的。
杨坚任用堂弟杨弘，“常置左有，委以心腹”；以姐夫窦荣定“领左右宫伯，使镇守天台，昏壳露门内两箱仗卫，常宿禁中”；以妹夫李礼成为上大将军、司武上大夫，“委以心膂”；以家将李圆通为护卫，“授相国外兵曹，仍领左亲信”；以弘农杨汪“知兵事”；以旧部司武上士卢贲“恒典宿卫”；以独孤旧部独孤楷“督亲信兵”；以北魏宗室元胄兄弟“恒宿卧内，……每典军在禁中，又引弟威俱入侍卫”，牢牢地控制了京师卫戍部队。又通过支持其上台的郑译、刘昉、柳裘和皇甫绩等人，严密控制宫中枢要部门。
后来，杨坚让其侄子杨雄出面告发毕王贤谋反，并以杨雄取而代之，夺取了对京师的控制。就这样，转眼之间，杨坚成功地清除了北周宗室势力，拉拢到勋功贵族的支持，并通过三个系统的亲信，即以自己的亲属故旧控制京中部队和都城官府，以李德林、高颎和虞庆则等入主相府处理国家要务，以郑译和刘昉等人掌握中枢部门，完全控制了京师的大局，巩固了自己的辅政地位。七月二十三日，由于尉迟迥、宇文胄等人起兵反抗，静帝下诏，以杨坚为都督内外诸军事，正式将全国军权交给了他。