张居正在改革中之所以能所向披靡，雷厉风行，关键是他周围有一批得心应手的人才，组成学有所长，职有专攻的班底。在他主持的内阁和六部中，吏部尚书梁梦龙、礼部尚书徐学谟、户部尚书张学颜、工部尚书潘季驯、蓟镇总兵戚继光、宁远伯李成梁，总督蓟辽军务的谭纶、王崇古以及两广总督殷正茂等，都为富国强兵立下汗马功劳。他对所用之人深知所长，调兵遣将，用得其所。
他知人善任，品点人才，举重若轻，所举之人无不乐意为他尽心效力，这就是他个人魅力的所在。
但是，张居正的最大失误，就是没有物色一个能继续坚持改革的接班人。更让他万万没有想到的是，正当58岁精力犹旺之时，一场宿疾痔疮的复发，三个月即告病危。弥留之际，他仓促接受司礼太监冯保的建议，保举原礼部尚书潘晟入阁。潘晟不仅才识平庸，胆小怕事，而且他做过冯保的老师，同太监有私交，这是最易授人口实的把柄。
潘晟从原籍浙江北上赴任的途中，弹劾的奏疏就接二连三地送到朝廷，迫使潘晟不得不中途递上辞呈作罢。在这当口，张居正身亡未几，余威尚存，反对派还不敢乘隙而入，张居正一手提拔、重用的张四维继任首辅。
张四维出身晋商世家，倜傥有才，按理说应该是张居正瞩目的接班人，可恰恰是他断送了新政。张四维之后的申时行，也是受张居正赏识的副手，他一上台就废除考成法，使新政荡然无存。改革没有毁于反对派，却毁在他的接班人手中，这对知人善任的张居正来说，岂不是莫大的讽刺！一个面对千军万马能够应付裕如的宰辅，为什么就不能识破身边的投机家，以至祸发萧墙？
其实，张四维在与张居正共事时就已有不端的表现。他早年投靠高拱，“拱益才四维，四维亦干进不已，朝士颇有疾之者。”他的趋炎附势，引起同仁的不满。到张居正主政时，他更是极尽奉迎拍马之能事，“岁时馈问居正不绝”，又同李太后的父亲武清伯李伟拉上同乡，结交豪门。他是个道地的两面派。对此张居正也不是毫无所知，但张居正没有及时清除这一隐患。
张居正一死，张四维谋得首辅宝座后，大权在握立即倒向保守派，因为反对改革而被罢官的吴中行、赵用贤、艾穆、沈思孝、邹元标、余懋学、傅应桢、王用汲等等一概官复原职，张四维并把他们网罗成他的同党。首先发难弹劾张居正、要求废除乘驿之禁的御史李植就是张四维的门生，废除乘驿之禁也是出于他的授意。紧接着张四维又上书神宗请求“荡涤烦苛”。
新政行将废止，引起改革派的恐慌，于是居正一党大惧，王篆、曾省吾等人，拥戴大学士申时行，试图驱逐张四维。申时行也是内阁重臣，能写一手好文章，为张居正赏识，但他是个貌似宽厚、实则利欲熏心的伪君子。张四维回乡奔丧，申时行接任首辅后，“欲收人心，罢居正时所行考成法；一切为简易，亦数有献纳。”于是“上下恬熙，法纪渐不振”。连例行十多年的朝讲也被免除，一切“务反居正所为”。万历十二年（1584）所颁诏旨，宣布张居正“诬蔑亲藩”“专权乱政”“谋国不忠”等几大罪状，就是出自申时行的手笔，在他主持内阁期间新政废除殆尽。
张居正如此雄才大略的人，不可能看不清张四维、申时行的缺点。但由于他威权独揽，专横跋扈，偏听偏信，而不能客观地考察人选。这是由他刚愎自用的性格所致，更为深层的原因是他在思想领域实行专制独裁的必然结果。
在封建社会，缺乏民主机制，一切专制者都奉行顺我者昌，逆我者亡的原则，张居正也不例外。思想的专制必然导致下属的唯唯诺诺，而他也欣赏俯首听命的官员，厌烦耿直之士。张居正未当政前，曾鼎力支持海瑞在江南打击豪强，推行一条鞭法，在信件往来中对海瑞一再表示钦慕，可他主政后，却把海瑞闲置一边，史书说：“居正惮瑞峭直，中外交荐，卒不召。”万历六年（1578），张居正回乡葬父，巡按御史赵应元没来为他送行，不久竟被除名。人的权势一大，就昏了头，稍有悖逆都不能容。
张居正确实知人善任，但从他所用的梁梦龙、徐学谟、张学颜、潘季驯、戚继光、李成梁、谭纶、王崇古等人看来，都是分领吏部、礼部、户部、工部和兵部的技术人才，是专家而不是政治家。在他身边的次辅张四维、申时行，这是居于六部之上的内阁重臣，是主导政务的政治家，也是能不能继续坚持新政的关键人物，对这要害人物，张居正一个也没有看准，这不是失之偶然，而是他奉行思想专制导致的必然结果。