张居正自任内阁首辅后，一心为国家社稷着想，尽心尽力地辅佐教导幼主明神宗万历皇帝，力劝他亲贤臣，远小人，慎起居，戒游佚。又劝他罢节浮贵，量入为出，裁汰冗员，严核财赋。他积极进行改革，殚精毕智，勤劳于国家，且舍生取义，不为毁誉所左右；兴利除弊，严肃法纪，敢当重任。由于他的勤勉努力，使万历以来，主圣时清，吏治廉勤。纪纲振肃，风俗淳朴，烟火万里，露积相望，漠北骄虏，俯首称臣。
然而，也正因为如此，他难免得罪了不少人。他们对张居正的改革触及了自己的利益十分仇视，千方百计要与之作对。也有的人与张居正政见不和，甚至嫉妒其才能和权力。他们认为张居正以宰相自居，挟天子以令天下，事无巨细，均须听命于他，也太专权霸道了。种种不满和矛盾，不断地困扰着张居正，给他的改革带来了一定的阻力。
万历初年，礼部尚书陆树声就因看不惯张居正的一系列做法而辞职。
陆树声在朝中算是个清流首领，向来恃才傲物，天生一副侠肠，把功名看得很淡。张居正对他很尊重，曾以后进之礼前往参谒。可他却不冷不热，弄得张居正好不尴尬。他对张居正的所作所为颇有些看不惯，不免时时耿耿于怀。他指责张居正不行王道，只顾富国强兵。在他看来，当首辅的应行大政，倡乒道，举孝贤，清世风，而张居正一会儿节省钱粮，一会儿派员巡边，一会儿要裁夺冗员，全是些鸡毛蒜皮的事儿。他对张居正的考成尤为不满。有一次，一名给事中提醒他说，有几件事他还未办，督他抓紧，不然将据考成法如实报呈阁部。他听后不觉恼羞成怒，大发了一顿脾气，竟拂袖而去，一连几天也不进礼部办事了。
戚继光与李成梁两军大败长董狐狸，获得辽东大捷后，举国欢庆，惟张居正却心绪不佳。想辽东御敌，本是他一手筹划，周密布置，又赖边关诸将同心协力，终将犯寇一鼓而歼，他为什么会不高兴呢？
原来，问题出在报捷上。
按照惯例，此次辽东大捷，应由辽东巡抚张学颜向朝廷奏报，不想半路杀出个程咬金，巡按御史刘台来了个捷足先登，把捷报抢先送入京师。从程序上说，这似乎只是个手续上的错误。然而，张居正看得很清楚，这实际上是一种越权行径！巡按不得过问地方军事，这在本朝正统年间就曾明文规定。再说，辽东御敌，刘台既未参与军务，又未指挥实战，何由你来报捷？巡按既可报捷，那么，负实际责任的巡抚岂不就可卸责？此对封疆大事，必又生出新弊端。
张居正在阁中向吕调阳和张四维说了自己的想法，他二人也觉得颇有道理，从综核名实的立场看来，不能就此放过。经过研究，张居正决定对刘台的处置可先礼后兵，先请旨动问，薄示警戒，看其态度再作他论。同时可上疏奏请降诏，重申巡按之职只能是振举纲维，察举奸弊，摘发幽微，绳纠贪残。而巡抚则要措处钱粮，调停赋役，整饰武备，抚安军民，两者不得混杂。
辽东巡按御史刘台自发出捷报后，就天天在盼着朝中降旨封赏。谁知，他盼来的圣旨不仅没有加官晋爵的份儿，反而对他严加劾问。把个刘台气得七窍生烟，一腔邪火统统化作对张居正的切齿仇恨。他茶饭不思，冥思苦想，精心写就一份奏疏，欲报此申饬之仇，一泄私恨。所以那奏疏开门见山，毫不掩饰：
“臣闻进言者皆望陛下以舜、尧，而不闻责辅臣以帛、夔。何者？陛下有纳谏之明，而辅臣无容言之量也。高皇帝鉴前代之失，不设丞相，治归部、院。文皇帝始置内阁，参预机务。其时官阶未峻，无专肆之萌。二百年来，即有擅作威福者，尚惴惴然避宰相之名而不敢居。乃大学士张居正，俨然以相自处，自高拱被逐，擅威福者三四年矣……”
张居正自入阁以来，还从未遇到过这样居心险恶的弹劾之章，直气得头皮发麻，四肢发抖，那怒火烈焰腾腾地在胸中燃烧起来。此时，他真如万箭穿心，悲愤交加。他想起本朝开国二百余年，还从来没有门生弹劾座主的事，偏偏自己在隆庆五年采取的进士刘台，竟会如此无情，这刺激的确太大了。几年来，当国的艰难，辅导幼皇的辛苦，刘台不一定清楚，可他既然疏请皇上抑损相权，自己今后如何办事？刘台呀刘台，你违制妄奏，法应降谪，可我请旨戒饬，并没动你一根毫毛，想不到你气度如此狭小，一言不合，便反目为仇……
张居正一气之下上书自请解职。小皇上得知后立刻召见张居正，细声劝解张居正：“不想有些畜物，狂发悖言，动摇社稷，令先生受惊了！”
就这一句话，张居正听后亲切万分，心中涌起阵阵暖流，那眼泪竟簌簌地掉了下来，万历见状，心甚不安，走下御座，亲手扶张居正站起来，说道：“先生请起，朕当逮问刘台，以免他人效尤！朕不可一日无先生，就请先生照常入阁视事吧！”
张居正只好收回辞呈，继续回阁，重理国事，而刘台则被削职为民，从此离开了官场。
刘台事件尽管平息了，但在张居正的心灵上，却从此蒙上了一层难以擦掉的阴影。
谁知不久，因为父亲的去世，又引起了一场门生发难的风波。
按旧例，父母去世后要在家守孝三年。可是关于张居正的守孝问题，皇上和朝中大臣却意见不一。万历帝降旨：“朕元辅受皇考付托，辅朕冲幼，安定社稷，朕深切依赖，岂可一日离朕？”皇上命令张居正不必回家乡守制。
正在张居正犹豫不决的时候，以吏部尚书张瀚为首的一批张居正的门生又对他刀剑相逼，逼他离阁回乡。
翰林院编修吴中行乃隆庆五年进士。那年，正是张居正主考，依例而言，张居正便是他的“座师”。这种“师谊”“门谊”，向来很为科甲出身的人所重视，可吴中行这人天生傲骨，又正是年少气盛。他趁张居正丧父之机，想轰轰烈烈地闹腾一番，给青史留下个不徇私情的光辉形象。他指责张居正平日里满嘴圣贤义理，却连父丧都不去守，圣贤之训何在？并说张居正哪里是为了国事，无非簸弄名辞，怙权贪位而已。他并写了份谏疏递了上去。
时隔一天，张居正的又一门生，翰林院检讨赵用贤又上疏，诬称张居正不奔丧是不明法纪，背徇私情……
紧跟着，刑部员外郎艾穆、主事沈思孝又联名上疏，指责张居正不修匹夫常节，不作纲常之表率，愧对天下后世……
天哪，怎么又是自己的门生？他想起当年大奸相严嵩满朝结怨，人人痛恨，却还没有一个他的门生或同乡去攻击他。如今，他竟连严嵩都不如了吗？
张居正此时已激愤到了极点，他几步冲到桌边，提起了毛笔。他浑身上下热血奔涌，什么圣贤之训，什么人伦道德，统统见鬼去吧！我张居正为国、为民，胸怀坦荡，忠孝就是不能两全！非顾及那些虚名清议做什么？
他飞快地在纸上写下一疏：
“殊恩不可横干，君命不可屡抗。既以身任国家之重，不宜复顾其私。臣连日自思，且感且惧，欲再行陈乞，恐重获罪戾。遂不敢再申请，谨当恪遵前旨。候七七满日，不随朝，赴阁办事，随侍讲读。”