薛延陀原为铁勒诸部之一，由薛、延陀两部合并而成。薛延陀的先民曾与“薛”姓部落杂居，后来又吞并了“延陀”部众，因而号称“薛延陀”。
薛延陀最初游牧与漠北土拉河流域，役属于突厥。南北朝时西迁到阿尔泰山西南额尔齐斯河一带，少数留在郁督军山（又名于都斤山，即今燕然山）。
隋大业元年(605年)，西突厥泥撅处罗可汗对铁勒诸部狂征暴敛，导致铁勒诸部民众怨声载道，泥撅处罗可汗知道后大怒，以计诛杀铁勒酋长一百多人。铁勒诸部于是武力反叛，在准噶尔盆地建立铁勒汗国，并且共推契苾部首领哥愣为易莫真莫贺可汗，薛延陀部首领乙失钵为易咥小可汗，乙失钵率部立庭燕末山(阿尔泰山支脉)遂成为铁勒强部。
隋大业七年(611)年，隋炀帝诏谕西突厥泥撅处罗可汗入朝觐见，泥撅处罗可汗不肯。西突厥小可汗射匮可汗恰在此时遣使向隋朝求婚，隋炀帝即命射匮东攻泥撅处罗可汗，迫使他东逃析罗漫山(今新疆哈密以北的天山)，后投归隋朝，被隋炀帝囚禁。于是射匮即自立为西突厥可汗，建牙帐于龟兹国北的三弥山中。并且东征铁勒汗国，迫使契苾歌楞与乙失钵取消汗号，铁勒诸部又重新成为西突厥的属部。
射匮可汗死后，统叶护可汗继承西突厥汗位，与******的始毕可汗经常互相争斗，地处******汗国与西突厥汗国交界处的铁勒诸部遂成为东、西两突厥争夺的对象。最终，回鹘、拔野古、同罗、仆骨等部落归附******，薛延陀归附西突厥。
贞观二年（628年），统叶护可汗被其伯父所杀，西突厥内乱，薛延陀首领乙失钵之孙夷男率其部落七万余户臣属于******颉利可汗，却遭到颉利可汗的残暴统治。夷男遂率其众武力反抗******，颉利可汗派大军镇压，反被夷男所败，导致铁勒诸部大量归附薛延陀。贞观二年十一月，铁勒诸姓共推夷男为可汗，夷男不敢当。这时，唐太宗正在设法削弱颉利势力，认为团结夷男，有利于唐对******最后的反击，便遣游击将军乔师望暗地里联络夷男，册拜夷男为珍珠毗伽可汗，赐以鼓纛。夷男大喜，遂成立了薛延陀汗国，建牙帐（即游牧民族的首都）于郁督军山（今蒙古人民共和国杭爱山）下，与******分庭抗礼，并遣使入贡，成为唐在漠北的一个附属藩国。
薛延陀汗国成立后，回纥、拔野古、阿跌、同罗、仆骨、霫等少数民族纷纷归附，其境东至靺鞨，西至西突厥，南接沙碛，北至俱伦水，有精兵数万。贞观三年八月，夷男派遣其弟入贡，太宗赐给他宝刀及宝鞭，并对他说：“卿所部有大罪者用此剑斩之，小罪者用此鞭鞭之。”夷男得到太宗这样的鼓励，更不把颉利可汗放在眼里，频频出兵攻击。
贞观四年，唐王朝灭掉******后，把大多数******部众迁到黄河以南安置，设置了很多羁縻州府，委任原******贵族担任州府长官。这样以来，草原空虚，薛延陀趁机迅速扩大势力，占据了大部分原******的地盘，疆域东起大兴安岭﹐西抵阿尔泰山﹐南界河套﹐北至色楞格河﹐境内包括回纥﹑仆固﹑同罗﹑拔野古﹑阿跌﹑霫等诸部，拥兵二十万，并将牙帐由郁督军山迁至都尉捷山北独逻河之南（今蒙古人民共和国土拉河流域），进入了全盛时期。
薛延陀的迅猛崛起，让唐太宗感到担忧，便开始采取措施抑制薛延陀的发展。
贞观十二年﹐唐太宗下诏封夷男二子大度设﹑突利失为小可汗﹐各赐鼓纛﹐表面看这一举动是对薛延陀的优崇，实际上是想分散薛延陀的势力。
除此之外，唐朝还采取以夷制夷的策略来监视控制薛延陀。一方面允许附属于薛延陀的回纥立牙帐于土拉河地区，通过扶助回纥来抑制薛延陀。另一方面立颉利可汗的族人阿史那思摩为******余部的可汗﹐建牙帐于河南（黄河南部河套地区）﹐名义上使其统治内迁河南的******旧部﹐实际上是监视薛延陀。
贞观十三年（公元639年），唐太宗为了进一步遏制薛延陀，决定将******的部众北迁到以“白道川”为中心的漠南地区，从而与掌控漠北的薛延陀相制约，在唐与薛延陀之间建立一个缓冲地带，使薛延陀不能直接攻击中原。并下诏以左屯卫将军阿史那忠为左贤王，右武卫将军阿史那泥孰为右贤王，辅助阿史那思摩。
唐朝的举动引起了夷男的疑惧。并且对唐优容身为阶下囚的******降众反而猜忌曾是昔日盟友的自己的做法感到十分不满。贞观十五年，唐太宗东巡洛阳，实质是为封禅泰山作准备。消息传到夷男那里，他认为这正是入寇的最佳时机，便命其子大度设发同罗、仆骨、靺鞨、霫等兵二十万，渡过大漠，攻击漠南的阿史那思摩。阿史那思摩仅有四万骑兵，不敌大度设，节节抵御，向南入长城退却到朔州，同时遣使到洛阳告急。******余部在薛延陀攻击下逃返唐朝领土，致使唐王朝试图重建的附庸国******彻底覆灭，这使唐廷非常恼怒。
唐太宗于是下诏令营州都督张俭统率所部联合奚、契丹等部从东面出击，朔州道行军总管李勣率步兵六万、骑兵三千出朔州，灵州道行军总管李大亮率步兵四万、骑兵五千出灵武，庆州道行军总管张士贵率众七万出云中，从不同方向向薛延陀军推进。
大度设率先锋部队三万，追击阿史那思摩，追到长城却都没有赶上，便派人登上长城朝南乱骂。恰逢李勣统帅的唐军急行军赶到，便与薛延陀军展开厮杀，大度设感到害怕，于是率众沿赤柯泺北撤。李勣选麾下及突厥精骑六千，抛下步兵，翻过白道山，咬住大度设，以六千对三万，死追不放。大度设又北逃，至诺真水（今内蒙古自治区达尔罕茂明安联合旗北），见甩不掉李勣，索性勒兵布阵，使出撒手锏——步兵取胜战术（五人为伍，一人牵马，四人徒步格斗，胜则以骑兵追逐，败则以骑兵掩护步兵撤退）来对付李勣。李勣先令突厥骑兵冲锋，结果大败。李勣又令唐军骑兵突击，结果大度设军万箭俱发，唐军战马多被射死。李勣大怒，命令唐军下马执长矟以步战对步战。唐军矟长，敌军刀短，一下子占了上风，大度设大败。与此同时，李勣副总管薛万彻率领百骑，冲击薛延陀牵马者，将其战马掠夺殆尽。大度设兵败无马，难以逃脱，李勣便纵兵奋击，斩首级三千多级，俘获战马一万五千匹。大度设脱身逃走，薛万彻追不及。大度设率残部退回漠北。
次年﹐夷男遣使于唐﹐献马三千匹﹐谢罪请婚。唐太宗以绝婚挫其势。此后，薛延陀遣使朝贡不绝，并坚决请求赐婚。
对于怎样才能安定薛延陀，唐太宗有两套方案，其一，精选十万大军，灭掉薛延陀，俘其首领，使边境百年安定；其二，答应薛延陀的和亲，采取羁縻，保证边境三十年安定。在宰相房玄龄的坚定支持下，唐太宗决定采取第二套方案。于是答应薛延陀与和亲，决定以宗室女为新兴公主，嫁于夷男。但后来薛延陀在礼节上出现了问题，唐太宗也从战略方面重新考虑，便断绝了与薛延陀的婚姻。
贞观十六年，薛延陀与阿史那思摩的******余部互相寇掠，太宗明显偏袒阿史那思摩，遣使谴责夷男，夷男敢怒不敢言。
此后，夷男又派出一位特使朝见唐太宗，此时正值唐太宗准备御驾亲征高句丽，唐太宗便对夷男的使者说：“我和我的儿子现在要征讨高句丽。如果你的可汗认为可以利用这个机会，我们欢迎他来！”夷男对唐太宗的愤怒感到恐惧，便派出另一名使者道歉，并提出对唐朝征讨高句丽予以协助，唐太宗拒绝了。
贞观十九年（645年）初，唐太宗在安市（今辽宁鞍山市）附近的驻驆山击败高句丽主力，高句丽莫离支（摄政）渊盖苏文遣使赴薛延陀请求夷男派兵协助攻打唐朝，并且许诺如果夷男出击，将给他丰厚的利益，但夷男知道唐太宗出征前已经做好准备，并没有这样做。
贞观十九年(645)九月七日，夷男病亡，夷男嫡子拔灼杀庶长子曳莽，自立为颉利俱利薛沙多弥可汗。拔灼性格暴戾，擅杀部下，导致群情慌慌。为了转移矛盾，拔灼趁唐太宗远在辽东，便发兵入寇夏州（治岩绿，今陕西靖边东北白城子）。右领军大将军执失思力统领突厥兵以计诱薛延陀军至夏州城，一举反击，大败薛延陀军，并乘胜追击600多里，在沙漠以北耀武后凯旋。
贞观二十年（646年）初，唐太宗下令，除了执失思力的部队，命令礼部尚书江夏王李道宗，发朔、并、汾、箕、岚、代、忻、蔚、云九州兵镇朔州；右卫大将军代州都督薛万彻，左骁卫大将军阿史那社尔，发胜、夏、银、绥、丹、延、鄜、坊、石、隰十州兵镇胜州；胜州都督宋君明，左武候将军薛孤吴，发灵、原、宁、盐、庆五州兵镇灵州，以抵御拔灼的攻击。不久，拔灼再次发兵进犯夏州。拔灼到达长城后，知道唐军已经做好准备，连忙撤退。夏州都督乔师望、右领军大将军执失思力合军追击拔灼，大败之，俘虏2000余人，拔灼乘轻骑北逃。
逃回来的拔灼脾气更加暴躁，少施恩惠，对其父所用贵臣也多加杀戳，并专任自己的宠信之辈，不久导致部众不服，遂成骚乱。回纥酋长吐迷度与仆骨、同罗联兵进攻薛延陀，拔灼大败。
唐太宗见击灭薛延陀时机已到，遂于贞观二十年（646年）六月十五日命李道宗、阿史那社尔为瀚海安抚大使，执失思力率突厥兵，右骁卫大将军契苾何力统领凉州及胡族兵，代州都督薛万彻、营州都督张俭各率本部兵马，分兵诸路进攻薛延陀。由于攻击已经开始，唐朝派出的出使乌罗护、靺鞨的使者校尉宇文法，经由薛延陀返回唐朝时，恰巧遇到了薛延陀的阿波设部，宇文法便率领他的靺鞨部队击败了阿波设部众。此举导致更多的薛延陀人认为唐朝主力已经抵达薛延陀。在恐慌中，薛延陀多弥可汗拔灼逃到了阿史德部落，当回纥听到这个消息后，便派兵袭杀了拔灼，并且屠戮了所有薛延陀王族成员。在回纥接管了薛延陀的大部分领土后，许多薛延陀人开始向唐军投降。
然而另有薛延陀余众7万余人向西溃逃，并拥立夷男的侄子咄摩支为伊特勿失可汗。伊特勿失遣使上书唐廷，请求在郁督军山北麓保聚驻牧。太宗于是派李勣到塞外统一指挥战事，并且指示李勣：降则抚之，叛则讨之。贞观二十年六月，李勣率部到达郁督军山。薛延陀酋长梯真达官率众归降，咄摩支南奔荒谷，李勣遣大将萧嗣业前往招慰，咄摩支归顺。其余部众犹阴持两端，犹豫不决，李勣大怒，纵兵奋击，斩首五千多级，俘虏三万余口。七月，唐军携多摩支至京师，唐朝拜其为右武卫大将军，薛延陀遂灭。原属薛延陀统治的铁勒回纥、拔野古、同罗、仆骨、多滥葛、思结、阿跌、契苾、跌结、浑、斛薛诸部酋长相继前来请求归附唐朝。
贞观二十一年﹐唐王朝于薛延陀故地置6府7州﹐各以其部落首领为都督﹑刺史。又设燕然都护府于单于台(今内蒙古呼和浩特西)以统上述府州。于是大漠南北均属唐。
然而唐朝先前扶持的薛延陀倒下了，后来扶植的用来对付薛延陀的回纥却于铁勒诸部中强大起来。