朱元璋在结束了对陈友谅的战争之后，在至正二十五年十月，发动了对张士诚的全面进攻。在这一战争中，朱元璋采取了“先取通泰诸郡县，剪其羽翼，然后转取浙西”的策略，前后历经三个阶段：第一阶段是占领张士诚在苏北、淮河流域的地盘；第二阶段是占领江南地区的城镇，形成对平江的包围；第三阶段是围攻平江。
至正二十五年（1365）十月，朱元璋一面发布文告，指责张士诚，一面令徐达、常遇春、胡廷瑞、冯国胜、华高等出兵规取淮东、泰州等处，到至正二十六年（1366）四月，先后攻占了泰州、通州、兴化、盐城、高邮、淮安、濠州、徐州、宿州、沛县、邳州、安丰等地，全部夺取了张士诚在苏北和淮水地区的占领区。
这年五月，朱元璋在夺取了苏北向江南进军前，发表了《平周檄》。这篇檄文虽然仍用“皇帝圣旨”和“龙凤”年号，却完全站在地主阶级立场上指责张士诚，文中对红巾军进行了百般攻击和污蔑，标志着朱元璋已公开背叛农民起义，所以对张士诚的战争从性质上讲，已演变为封建统一战争。
八月，朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军，率师二十万攻张士诚。到十一月，徐达等先后攻占湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地，只有无锡还是由张士诚部将莫天佑驻守，朱军已经形成了对平江的包围。张士诚的重要将领吕珍、李伯升、张天骐、潘元明等均投降朱元璋。
十一月开始围攻平江。朱元璋用叶兑的锁城法，徐达、常遇春、华云龙、汤和、王弼、张温、康茂才、仇成、何文辉等分兵把守平江各门、各方；四周筑长围困之。又架木塔三层，监视城中动静，每层施弓弩火铳；又设襄阳炮日夜袭击，张士诚依仗城坚，死命坚守，内无粮草，外无援兵，只好拼命突围，也未成功。朱元璋派人劝降，也遭拒绝。吴元年（1367）六月，张士信阊门督战，正挟妓欢饮，结果中炮身亡。九月，城破，周仁、徐义、潘元绍等皆降，张士诚率军巷战，最后自杀未遂，俘送应天，自缢死。不久，无锡、常熟亦下，张士诚割据政权消灭。
接着，朱元璋又乘胜消灭了方国珍的势力。
方国珍（1319-1374），名珍，又叫谷珍，台州黄岩（今浙江黄岩）人，世代以贩盐为业。至正初，黄岩人蔡乱头起义发生后，元发兵追捕，祸及平民。至正八年（1348）春，方国珍的冤家陈氏诬告方国珍与蔡乱头勾通，方国珍怒杀陈氏。官府追捕，方国珍非常恐惧，只好和其兄国璋，弟国瑛、国珉及邻里惧祸逃难者逃入海中，聚集数千人，劫夺漕运粮，扣留元海运官员，谋起反来。元廷命江浙行省参知政事朵儿只班前往镇压，朵儿只班兵败被俘。方国珍起兵本来是出于报复私仇，并无反抗元朝封建统治的意识，因此，被俘获的朵儿只班成了方国珍向元朝伸手要官的一张王牌。当时，方国珍迫其上书朝廷下招降之诏，元顺帝怕海运受阻，下诏授方国珍庆元定海尉，方氏兄弟也都捞了一官半职。方国珍回到家乡后并未解除他的武装，仍横行乡里。此后，元廷和方国珍双方进行了一次又一次交易，方国珍凭借自己控制的军队，要价越来越高。元朝政府一怕影响漕运，二怕他与红巾军相勾结，所以既羁縻他，又要解除他的武装，因而出现反复无常的情况。
至正十年（1350）十二月，方国珍又入海烧掠沿海州郡。十一年（1351）二月，元命江浙行省右丞孛罗帖木儿、浙东道宣慰使都元帅泰不华夹击，方国珍俘获孛罗帖木儿，元廷又授官与方国珍兄弟。十二年（1352）三月，方国珍又开始反元，杀泰不华。十三年（1353），方国珍使人潜入京师，贿赂权贵，于是元又授以其徽州路治中、方国璋广德路治中、方国瑛信州路治中，但方国珍仍在海上活动。
可见，方国珍历来是两面三刀，朝秦暮楚。到至正十五年（1355）以后，其表演更为充分。至正十六年（1356）三月，方国珍又投降元朝，被封为海道运粮万户兼防御海道运粮万户，其兄方国璋为衢州路总管兼防御海道事。次年八月，元升方国珍为江浙行省参知政事，并奉命征讨尚未降元的张士诚，双方战于昆山，方国珍大胜。恰好这时元朝接受张士诚的乞降，两个叛徒握手言好了。后来方国珍依然据有温、台、庆元等处，虽然有的元官很不服气，但元朝廷必须依靠方国珍，利用他的船只运粮，也无可奈何。
至正十八年（1358）底，朱元璋的军队已经东下衢州、婺州。逼近方国珍割据的温、台、庆元诸路。十二月，朱元璋遣蔡元刚至庆元招降方国珍，方国珍与他的部下商量道：“如今元朝将亡，豪杰并起。只有朱元璋号令严明，所向无敌，现在他又攻下婺州，恐怕咱们不能与之对抗，不如咱们暂时表示顺从，藉为声援，以便观察形势的变化。”至正十九年（1359）正月，方国珍遣使奉书献给朱元璋黄金五十斤、白银百斤以及其他礼品。三月，又以温、台、庆元三郡之地献给朱元璋，并以其次子方关为质。九月，朱元璋授方国珍为福建等处行中书省平章政事、方国璋为行省右丞、方国瑛为行省参政、方国珉为江南行枢密院签院，并令奉龙凤为正统。但方国珍本来就无意真心投降朱元璋，现在虽然接受了朱元璋的封职，却心持两端，窥伺成败，以不奉龙凤为借口，暂且以至正作为纪年。
果然，这个诡诈多端的两面派在地主政客刘仁本、张本仁等人的怂恿下，接受朱元璋封职才一个月，就又接受了元朝封他的江浙行省平章政事的官职。并于至正二十年（1360）开始，到至正二十三年（1363），每年派大批海船，运送张士诚的十余万石粮到元大都去，元顺帝大为赞赏，封他为江浙行省左丞相赐爵衢国公。方国珍依然在庆元、温、台一带作威作福，但又害怕朱元璋来攻，只好伪装“惶惧谢罪，以金宝饰鞍马献”，耍尽了两面派手腕。
吴元年（1367）四月，当朱元璋的军队已经攻克湖州、杭州等张士诚统治区并发动围攻平江后，方国珍自知难保，又耍出了新的两面派诡计，一方面坐山观虎斗，一方面暗地里北通扩廓帖木儿，南交陈友定。朱元璋写信指责他有十二条罪状。七月，朱元璋又责令方国珍贡粮二十三万石，同时又写信威胁，方国珍惶恐不已，日夜运珍宝，集海船，准备下海逃跑。
这年九月，朱元璋在攻克平江，消灭了张士诚后，遣军分两路进攻方国珍。
参政朱亮祖一路攻台州，方国瑛败逃黄岩，朱亮祖又攻温州，方国珍侄方明善逃走，朱亮祖分兵取瑞安，自率舟师败方明善于乐清之盘屿，追至楚门海口，征南将军汤和一路先取余姚、上虞，进攻庆元，方国珍逃入海中，汤和率军追击，又下定海、慈溪等县。十一月，朱元璋又令廖永忠率舟师入海，与汤和合击方国珍，方国珍本想泛海出逃，但遇风不顺，于是黔驴技穷，不得不纳款投降，这股割据势力终于被平定。
朱元璋在平定了方国珍后，随即令胡廷瑞为征南将军、何文辉为副将军，率军南下征陈友定。
陈友定，一名有定，字安国，福州福清县（今福建福清）人。徙居清流（今福建清流），出身贫寒。后为富户罗氏之婿，因经商折本，充当驿卒。至正十二年（1352），南方红巾军入闽，陈友定在其家乡清流的明溪、曹坊等地，袭击红巾军有功，升明溪寨巡检，后汀州府判来募兵，陈友定随元军镇压汀州、延平（今福建南平）、建宁、邵武等地起义军，以功升到清流县尹。至正十九年（1359），陈友谅遣其将康泰取邵武，邓克明攻汀州、延平、将乐（今福建将乐）。至正二十一年（1361），邓克明又取汀州，进攻建宁，为陈友定所败。陈友定乘胜收复汀州，升任福建行省参知政事。至正二十五年元置福建行省分省于延平，以陈友定为平章，驻守闽中八郡。由于当时福建远离北方，且与北方的交通被阻塞，陈友定在福建成了土皇帝，专制福建甲兵钱谷之政，朝廷命官都不得参与，但同时又效忠元廷。当张士诚、方国珍停输海运粮后，陈友定从福建运粮数十万石至大都，受到元顺帝嘉奖。可见，陈友定对红巾军和朱元璋是完全敌对，顽抗到底的。至正二十五年（1365）二月，陈友定进攻处州，为朱元璋将胡深击败，朱元璋乘胜遣胡深、朱亮祖、王溥三路追击，在进攻福宁时胡深中伏被陈友定俘杀，平闽计划未能实现。以后，陈友定又继续占领兴化（今福建莆田）、泉州（今福建泉州）、漳州（今福建漳州）等路。
吴元年（1367），朱元璋军队势如破竹，入杉关，克汀州，取邵武，占长阳，陈友定兵将纷纷投降。十二月，朱元璋又令汤和、廖永忠等率舟师自庆元取福州。洪武元年（1368）正月，明兵攻取建宁，进围延平，陈友定服毒自杀未死。俘送应天，不久被杀，其附近各路、州、县相继投降。
朱元璋的崛起，凭借了红巾军的威势，他在长时间内也是打着红巾军的旗号进行活动的。至正十八年（1358）十二月他亲自攻克婺州（今浙江金华），改为宁越府，在这里设置中书分省。他在门前树起两面大旗，上书“山河奄有中华地，日月重开大宋天”。口号与韩宋是一致的。但是，他在自己的势力日益发展的同时，不是进一步推进农民起义的事业，而是在中国传统的封建思想的指导之下一心想当皇帝，建立一个新的王朝。因此，他和许多红巾军队伍不同，他在自己势力所到之处，不是坚决打击地主，而是尽量同地主妥协。他的军队纪律严明，不事杀掠，这是他取得成功的重要因素之一。不过，这里面却包含了保护地主生命财产之类的政治内容。他也注意优待重用儒生。至正二十年（1360）三月，他征召了浙东名士刘基、宋濂、章溢、叶琛。刘基后来参与了许多大事的决策，例如先图陈氏，后取张氏，然后北伐的方略就是刘基首先明确提出来的。宋濂以文学侍奉朱元璋，并教其子读经，为朱元璋起草了许多文书。这些儒生名士对朱元璋建立“帝王之业”产生了重大影响。“宫莺去尽野鸡栖，憔悴江南谁是主？”害怕红巾军但又觉得已经不能依靠元朝的江淮一带地主阶级希望出现一个能维护他们利益的新的帝王。于是朱元璋出现了，他成了地主阶级新的代表人物。
朱元璋的蜕变表现在他的一系列政治军事行动中。在占领集庆后不久就不再用红旗而改用黄旗。他在与陈友谅、张士诚的争战过程中，同元将察罕帖木儿、护廓帖木儿书信往来不断。打败陈友谅后，至正二十四年（1364）正月，他自称吴王，设置百官，立子朱标为世子，这标志着朱元璋政权已经变质。至正二十六年（1366）八月，他在声讨张士诚的《平周榜》中已用地主阶级的口吻诬蔑红巾军起义是“妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫，荼毒生灵”。而他自己则是“灼见妖言不能成事，又度胡运难与立功”，因而起来收拾这土崩瓦解的天下局势。这年十二月，朱元璋派廖永忠去滁州（今安徽滁县）迎接韩林儿，路上，沉溺韩林儿于瓜步（今江苏六合东南），宣告了红巾军韩宋政权的灭亡。
朱元璋在次第平定江南的同时，始终注视着北方元廷的情况。在与张士诚的战争还未结束时，至正二十七年（1367）正月，他就借扩廓帖木儿拘留自己所派使者为口实，作书发出了北伐的警告。此后，双方在徐州一带小有冲突，他看出元方上疑下叛，将帅嫌隙，亡元时机已到，便在这年十月下令北伐。
在将士临行时，朱元璋又向中原各地发布了着名的由宋濂起草的北伐檄文。在檄文中，他指责元帝“荒淫失道……于是人心离散，天下起兵”。他宣言，“当此之时，天运循环，亿兆之中，当降生圣人，驱除胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”。这就明确地把元末红巾军原来反对阶级压迫和民族压迫的斗争变成了单纯的民族斗争，把广大农民反抗元朝封建统治的群众运动变成了个别圣人的帝王事业。至于这个圣人，当然就是朱元璋自己。现在这个圣人遣兵北伐了，决心“拯生民于涂炭，复汉官之威仪”。檄文宣布，我们是号令严肃、秋毫无犯的师旅，中原各地“民人”
不要逃避。檄文还宣布，蒙古色目“愿为臣民者，与中夏之民抚养无异”。所以，这一檄文对当时的汉族地主阶级有很大的号召力，对瓦解敌人也起了很大作用。
至正二十八年（1368）正月，朱元璋在南京登上帝位，建国号为明。这样，朱元璋的明军更具有正统的色彩，他的北伐之举更显出“吊民伐罪”的性质。朱明军队强大而有纪律，一系列政策又大大减少了汉族地主、蒙古贵族和色目上层的抵抗，因此北伐军十分顺利。徐达率军先抵淮安，遣人往沂州招谕王宣、王信父子。王宣是靠组织“义兵”被元朝授予淮南淮北义兵都元帅的，察罕帖木儿死后，扩廓帖木儿忙着打内战，王宣父子乘机攻掠山东全境。当徐达来书招降后，王宣降后复叛，被徐达镇压。接着莒州、滕州、益都、东平、兖州、济南、济宁、密州、登州、莱州、东昌等地，相继克复，元守将或降或遁，由征戍将军邓愈率领的偏师也由襄阳北略南阳，进展顺利。
北伐的第二步是“旋师河南，断其羽翼”。这是从洪武元年（1368）三月开始的，徐达等率军进入河南后，第一个目标是汴梁。当时盘踞在汴梁的是元守将李克彝和投降元朝的原天完政权将领左君弼等，左君弼投降，李克彝逃遁。接着，河南、荥阳、福昌、钧州（今河南禹州）、许州、陈州、汝州等地或降或克。同时，由冯宗异率领的偏师克陕，扼潼关，西略华州，以防李思齐等援兵东来。五月，朱元璋抵汴梁，准备进军大都。
北伐的第三步是“进兵元都”。这时，朱元璋已来到前线，与将领们会见，朱元璋问徐达如何进取大都。徐达说：“我攻打山东、河南时，扩廓帖木儿在太原观望不前。现在我军占领了潼关，张良弼、李思齐失势西窜，元廷已绝援。现在一定可以拿下大都这个孤城了。”朱元璋同意这个看法，并具体指示了作战方案。七月，将领们出发时，朱元璋重申了“毋掳掠，毋焚荡，毋妄杀人”的纪律并进一步要求大军做到“必使市不易肆，民安其生”。还加了一条政策：“凡元之亲戚，皆善待之。”闰七月，徐达自中滦渡过黄河，各路兵马在临清（今属山东）会师，大举北上。不久，明军攻下直沽，元都大震。这月二十七日，徐达已进占通州。
元帝妥懽帖睦尔闻知通州已失，心惊胆战。他先在清宁殿召集后妃、太子等商议避兵北行，然后又在端明殿召集群臣会议。端明殿内一片混乱，大臣们意见不一。一些人认为皇帝不能离开都城，妥懽帖睦尔听不进去，宦官伯颜不花放声大哭，说：“这个天下是世祖忽必烈开创的，陛下应当死守，怎么能丢弃呢！我们愿率军民和诸护卫军出城抗战，请求陛下固守这京城！”妥懽帖睦尔在殿内徘徊了一阵子，叹了口气，说：“时至今日，岂可再当宋朝的徽钦二帝！”他觉得与其被俘，不如逃走，就在这天的黑夜里，妥懽帖睦尔率同后妃、太子和一些大臣，打开健德门逃出大都，经居庸关，奔向北方茫茫的草原。