吴三桂又是兵不血刃夺得了湖南。这时，湖北、四川有不少守将为吴三桂声势所慑，投降了吴三桂。三月十五日，襄阳总兵杨来嘉在谷城叛降。十九日，郧阳副将洪福率兵反叛，被提督佟国瑶击败。康熙帝派往增援四川的军队还在途中时，四川提督郑蛟麟、川北总兵谭弘、巡抚罗森、总兵吴之茂先后反叛，四川全省落入了吴三桂的掌握之中。叛军兵锋开始威胁陕西和湖北两地。
四川的陷落完全打乱了康熙帝的部署。在东部，康熙原指望“额附”孙延龄能守住广西，阻止吴三桂东进，但没想到吴三桂竟先于他控制了孙延龄，广西也加入了叛乱队伍中。孙延龄反叛的原因在于康熙批评他贪财横暴，残害百姓。二月二十八日，孙延龄发动兵变，将曾参劾过自己的部将都统王永年、副都统孟一茂等三十余人杀死，并将广西巡抚马雄镇逮捕，然后与吴三桂联兵夹击抵抗者。
驻柳州的广西提督马雄、广西都统钱国安先后投降。广西全省又落入叛军之手。
三月十六日，康熙又接到耿精忠反叛于福建的消息。
耿精忠是耿继茂的长子，顺治帝为笼络耿氏一家，将他的亲侄女、肃亲王豪格之女嫁给耿精忠。康熙十一年，耿继茂死后，耿精忠承袭了王爵。当他知道康熙帝已批准撤藩的“请求”后，便开始密谋反叛。尽管他又收到了康熙帝不撤藩的上谕，但他并不信任康熙，他认为那是安抚他的手段，以使他不站到吴三桂的一边。一旦吴三桂失败，自己的命运仍是被撤迁。与其坐等被撤，不如随吴三桂一起与清王朝拼个你死我活。三月十五日，他于福州发动兵变，囚禁了福建总督范承漠，率部众剪掉发辫，改易汉服，自称“总统天下兵马上将军”。他派出军队四出攻掠，响应吴三桂。
到此，江南及沿海一线，只剩广东、江西和浙江三省还处在清廷的控制之下，而云南、贵州、四川、广西、湖南、福建六省均全部落入叛藩之手。康熙帝此时只能尽最大努力去争取镇住广东的尚可喜和拼死保住江西，使云贵、广西与福建叛军无法联手。他下诏革去耿精忠的王爵。同时任命康亲王杰书为奉命大将军、贝子傅喇塔为宁海将军，由浙江向福建发动攻击。命贝勒尚善为安远靖寇大将军，协助勒尔锦由荆州入湖南攻击岳州；命安亲王岳乐为定远平寇大将军，率军进入江西，以简亲王喇布为扬成大将军，统师镇江南；以贝勒洞鄂为定西大将军，指挥清军从陕西攻击四川；命尚可喜和总督金光祖由广东击广西。并迅速整顿驿递，以使情报和命令能在四五天里即可到达西安、浙江，直接指挥着各地的防务。
几个月中，为应付不断扩大的叛乱局势，康熙忙得焦头烂额，但在朝堂上他表现得极为冷静与沉着。祖母对孙儿特别关注，她鼓励康熙帝，并帮他出谋划策。康熙帝为安慰祖母，时常到慈宁宫请安。二月初一，太皇太后甚至拿出自己长年节俭积攒下来的银两与缎匹交给康熙帝，让他赏赐在前方征战的将士。二月十九日，康熙帝升座太和殿，举行了经筵大典。在繁忙的军政事务中，康熙帝仍念念不忘黄河的修治，叮嘱上任的地方官员要爱惜百姓，民心稳定才能平定叛乱。康熙帝坚定信心，全力指挥着这场平叛战争。
康熙十三年（1674年）四月初，吴三桂放还朝廷使臣礼部侍郎折尔肯、翰林院学士博达礼，此后不久，吴三桂欲以与清廷对等的身份与清廷对话，迫使康熙承认既成事实。但是康熙帝义无反顾，坚定地认为对于反叛之徒必须予以消灭，不能作任何退让。为彻底粉碎吴三桂的幻想，康熙采纳诸王的建议，决定于四月十三日处死孙世霖及吴三桂子吴应熊。谕旨宣称：“朕思乱臣贼子，孽由自作，刑章俱在，众论佥同，朕亦不得而曲贷之也”。“通行晓谕内外军民人等，俾成悉朕意”。处死吴应熊，确实起到了“以寒老贼之胆，以绝群奸之望，以激励三军之心”的作用。吴三桂起初以为东南半壁江山大半已落入自己手中，儿子又是皇帝亲戚，朝廷肯定不会杀他，而将留作以后招抚之用。及闻应熊死，“惊悖气夺，遂底于亡”。
康熙帝最大的目标是尽快在军事上占据优势，平息叛乱。他统观全局，发现清军在各个战场上都处于劣势，仅能与敌对峙，难以进取。除荆州有大将军勒尔锦统辖外，其他各地的军队互不相属，难以统一行动，不能抓住战机。吴三桂于岳州屯集重兵，随时可以北上、东进。于是，从六月至九月，康熙又陆续向岳州、浙江、四川、江南、广州各路增派大将军。六月十三日，以多罗贝勒尚善为安远靖寇大将军，同固山贝子彰泰、镇国公兰布率兵进攻岳州，将军尼雅翰，都统朱满、巴尔布，护军统领额司泰仍参赞军务。同时，派固山贝子准塔率兵往荆州增援勒尔锦。六月二十五日，康熙帝授和硕康亲王杰书为奉命大将军，与固山贝子傅喇塔一起率兵赴浙江，将军赖塔，副都统喇哈、纪尔他布参赞军务。同时，任命多罗贝勒董额为定西大将军，同固山贝子都统温齐、辅国公绰克托率兵进攻四川，将军赫业、瓦尔喀、护军统领胡里布、署前锋统领穆占、副都统佛尼勒参赞军务。康熙将江南、江西置于特别重要的地位。九月十八日，康熙任命和硕简亲王喇布为扬威大将军，率兵保固江南，兼管江西，将军阿密达、额楚、华善、王之鼎，总督阿席熙等为参赞。九月二十四日，任命安亲王岳乐为定远平寇大将军，率兵到广东，令都统觉罗画特，署护军统领伯郎肃、副都统吉图喀、朱喇禅，辅国将军瓦山等一同前往。至此，康熙又向战场派出了六名将军，仅江浙就派了三位将军，且全是亲王。可见，争夺江西、浙江、江南已成为战争胜负的决定因素。正如康熙诗所云：“临轩重简亲藩出，军威万里风雷疾。”各路大将军的任命和出征，使清廷的力量大为增强。大将军不仅携带八旗前锋、护军、骁骑等劲旅，亲王、贝勒、贝子、旗下包衣佐领甲士及所部人众披甲者，而且可以全权统一指挥、调动其辖区将军、都统、总督、提镇等所领满洲、蒙古、汉军及绿营兵丁。玄烨昭示：“所以遣王等者，非谓诸将才能不足，念诸王贝勒皆朕懿亲，指挥高度无可牵掣，守御征剿足增威重。”这一部署，大大提高了稳定战局和应付意外事变的能力，并为向叛军发起反攻和收复失地大大增加了可能性。
吴三桂叛乱，不仅带来了军事上的震动与失利，而且在人心方面也带来了极大的变动。康熙十二年（1673年）底，吴三桂反叛消息传到京城，北京城一夜之间发生数起失火事件，杨起隆假称朱三太子，发动起义。八旗劲旅大量派出之后，十四年（1675年）春，察哈尔蒙古和硕亲王布尔尼发动了叛乱。这些事件很快被平定下去，但康熙帝的心情极为沉重。他时刻惦念前方的战事，加之军务繁忙，日夜不得安闲。然而康熙明白自己身为一国之主，必须沉着冷静，“外则示以暇豫，每日出游景山骑射”。“经筵”“日讲”在暂停数月之后，亦照常举行，再无间断。当时有人以为皇帝毕竟年轻，在如此紧张时期竟还游山玩水，曾投帖于景山路旁：“今三孽及察哈尔叛乱，诸路征讨，当此危殆之时，何心每日出游景山？”康熙看后，置之不理，依然有节奏地工作和生活。皇帝此举，果然于稳定民心有益。事后，他才说明此中用意：“当时朕若稍有疑惧之意，则人心摇动，或致意外，未可知也。”
“剿抚并用”之策
康熙在刚开始平叛时，即有“剿抚并用”之意。王辅臣叛降吴三桂，康熙即曾连降专敕招抚，但初期军事上处于劣势，招抚难以奏效。后来清军将王辅臣围困在平凉、固原等地，王辅臣见处境不妙，主动乞降，康熙怀疑这是王辅臣的缓兵之计，完全不予理会，双方僵持将近一年。最后，康熙见强攻不下，又转而采用招抚策略，收降王辅臣，底定三边，并因而从中总结出一条经验：“剿抚并用”。他给图海的谕旨中说：“大将军图海恭承简命，秉钺临边，即宣布恩威，剿抚并用，平凉一带，旬月绥平。”此后，康熙在各个战场上大力推行“剿抚并用”的策略，令对“叛变之人”，只要有“悔罪输诚之心”，皆可容受。
继陕西之后，康熙把福建定为另一个招抚重点目标。康熙一向把耿精忠与吴三桂区别开来，认为他“必系一时无知，堕人狡计，与吴三桂不同。故将吴三桂子孙正法；精忠在京诸弟照旧宽容，所属官兵并未加罪”。“且吴三桂乃本身投诚之人，背恩反叛，自取灭亡；精忠祖父以来，三世受恩，四十余年，非素蓄逆谋首倡叛乱者比”。因此，在耿精忠刚叛乱之时，康熙马上遣工部郎中周襄绪偕精忠护卫陈嘉猷，带着朝廷敕令赶赴闽，传谕精忠：“果能追念累朝恩德及伊父忠荩遗言，革心悔祸投诚自首，将侵犯内地海贼速剿图功，即行敕免前罪，视之如初。”后来虽然派出大将军康亲王杰书至浙闽前线，加强对福建的军事进攻，仍不忘时常派人前往招抚。
康熙十五年（1676年）六月，因郑经占据漳州、泉州等七府，耿精忠与郑经发生矛盾，加上耿军内部军饷匮乏，士兵不断逃亡，难以为继。因此，耿精忠被迫从建昌府新城等地撤兵。清军乘机于八月二十日攻占仙霞岭，进占浦城县，建宁、延平等府不日即可攻下，福建的大局已定。康熙为尽快解除“福建问题”，谕康亲王：“以时势晓谕耿精忠早降，以副朕安辑民生至意。”九月，康亲王大军收复建宁、延平等府，耿精忠无力再战，派其子耿显祚迎康亲王军队入福州。十月初四，耿精忠亲自出城迎接康亲王杰书进入福州。康熙命耿精忠仍留靖南王爵，率领所属官兵随大军征剿叛逆，以将功补过。此后，清军又在居乡守制之侍读学士李光地协助下，在泉州击败郑经的军队。各地叛军纷纷投诚，福建、浙江相继平定。
福建的形势对广东影响很大。原来驻守广东的平南王尚可喜，自吴三桂叛乱以来，一直忠于清朝。康熙为表示嘉奖，提高尚可喜的职权，令他节制广东一省的督抚提镇，文武官员听任其选补，并晋封尚可喜为平南亲王。至康熙十五年（1676年）初，广东形势急转直下，尚可喜染病，长子尚之信暂代理事；平南大将军尚之孝在潮州被郑经军击败，退守惠州；高州总兵祖泽清、藩属水师副将赵天元、总兵孙楷宗相继叛降三桂。在这种情况下，尚之信于二月二十一日，守其父府第，发动叛乱，接受吴三桂招讨大将军伪职，并将其父的谋士多光杀死，削夺了其弟之孝手中的兵权。两广总督金光祖与巡抚佟养钜也向吴三桂投降。康熙对广东问题有一定的思想准备。他一点也不担心尚之信的叛乱，因为他知道吴三桂不会信任他，而且其内部矛盾重重。只要顺利解决福建问题，尚之信就会投降。于是，他一面令安亲王岳乐猛攻长沙牵制吴军主力，令简亲王喇布迅速攻占吉安，既保岳乐后路，又可进剿广东；另一方面，对福建的耿精忠加紧招抚。十月，尚可喜去世。广东地方官员站在清廷一边，对尚之信的叛乱进行了坚决抵制。同月，福建耿精忠降清。而吴三桂对尚之信极不信任，虽封以亲王伪号，但又命总督董建民、巡抚冯苏加以牵制。在这种形势下，尚之信向简亲王喇布请降。喇布奏闻，康熙于十二月九日降旨免其罪，令其“相机剿贼，立功自效”。同时，命莽依图为镇南将军，率兵进入广东接受尚之信的投降。十六年（1677年）四月二十九日，莽依图到达韶州，尚之信于五月初四率省城文武官员及兵民等剃发投降。康熙命尚之信袭封平南亲王，下属将领都官复原职。同时，康亲王杰书派遣将军喇哈达、都统赖塔从福建率兵进至潮州。原潮州总兵官刘进忠、原高雷总兵官祖泽清等人也先后投诚。原两广总督金光祖发动士兵生擒董重民等，然后他向清廷上疏请求投诚，广东全部平定。康熙令将被捉住的吴三桂的伪总督董重民及其他官员，解至京师，一律释放。他对大学士等说：叛乱之罪在吴三桂，“与胁从之人无涉”“彼所部人员，如能悔罪投诚，概行宽免”。因此，“将董重民免死释放，一同押解来京的罪人，亦俱宽释”，并交与兵部，以作相应安排。
康熙十五年（1676年）五月至十六年（1677年）五月，康熙帝运用“剿抚并用”的政策在战场上取得了重大的胜利。陕西、福建、广东都相继收复，清廷从与敌相持状态开始转入反攻阶段。虽然仍有不少困难，但胜利即将到来了。
康熙十五年（1676年）九月，康熙赏给广西提督马雄之子马承先、马承霄游击头衔，命他们到广西“招抚马雄”。次年初，康熙获悉孙延龄妻孔四贞仍然时刻怀念太皇太后的养育之恩，有意归降朝廷时，又派督捕理事官麻勒吉到简亲王军中，专门负责广西招抚事宜。但广西情况复杂，孙延龄与孔四贞及马雄之间均不和，与吴三桂也有一定矛盾，彼此戒备，都无力左右全局。至康熙十六年（1677年）冬，吴三桂见湖南形势吃紧，派其孙吴世琮及悍将马宝进兵桂林，诱杀孙延龄以巩固后方。康熙得知孙延龄被杀、马雄病死的消息后，下诏招抚他们的部众，令麻勒吉等：“仍同简亲王军偕行，以朕赦罪免死之意概行晓示。其被胁从贼之人，有悔罪投诚者，即行招抚。”在康熙的指示下，麻勒吉成功地招抚孙延龄部将刘彦明、徐洪镇、徐上远、线国安之子线成仁、马雄之子马承荫等，为广西的平定奠定了基础。
康熙十六年（1677年）六月十六日，康熙下令敕谕各省王、贝勒、大将军、将军、总督、巡抚、提督等，在湖南、四川、云南、贵州等省全面推行“剿抚并行”的策略。其中进一步具体申明招抚政策：“今特颁敕谕，概示招徕。凡吴三桂叛军中的文武官员兵民人等，悔改投诚一律不加追究，并给他们以恩赏。或有擒杀贼首，投献军前，及以城池兵马来归者，仍论功优叙，尔等即宣布晓谕，以体现朕宽仁矜全之意。”此后，每当战事进展到关键时刻，康熙帝都发布招降敕书，由专门从事招抚的人员掌管，随时发送。
随着形势的发展，剿抚并用策略在内容上发生了新的变化。首先，对投诚官兵的安排上有了变化。初为优升职级，以原班人马投入战斗；后随着投降的人数的增多，以及战事的减少，一般尽量避免聚集一处，投降的士兵有的归乡为农，有的则被编入绿营。其官员则必须进京陛见，或者对其提拔任用，或者让其补缺候用。另外，后期招降的对象也发生了变化。后期集中在吴三桂手下胡国柱、夏国相、马国贵、吴应麟、郭壮图、马宝等人身上，他们是吴三桂的骨干分子。