刘备驻军樊口，每天派巡逻的士兵在江边眺望孙权的军队。属官看到周瑜的船只，快马飞报刘备，刘备亲自去慰劳周瑜。
周瑜说：“现在我军务在身，不能弃置不理，刘豫州倘能屈威相见，真是我所期望的。”
刘备乘船去见周瑜，说：“现在抗拒曹公，极为得计。不知战士有多少？”
周瑜说：“3万人。”
刘备说：“可惜太少。”
周瑜说：“这够用了，刘豫州且看瑜破敌。”
刘备想叫鲁肃等人前来一起交谈，周瑜说：“如想要见子敬，可另行前往造访。”
周瑜大军挺进，和曹操相遇于赤壁。
当时曹操的部队中已发生疾疫。两军初次交战，曹军失利，退到长江北岸。周瑜等驻军在长江南岸，周瑜部将黄盖说：“如今敌众我寡，难以长期相持。曹军正把战船连在一起，首尾相接，可以用火攻，击败曹军。”
于是，选取蒙冲战舰10艘，装上干芦苇和枯柴，在里边浇上油，覆上硫磺，外面裹上帷幕，上边插上旌旗，预先备好快艇，系在船尾。黄盖先派人送信给曹操，谎称打算投降。
当时东南风正急，黄盖将10艘战舰排在最前面，到江心时升起船帆，其余的船在后依次前进。曹操军中的官兵都出营观看，指着那些江中的船说黄盖来投降了。
离曹军还有2里多远，那10艘战舰同时点火，火烈风猛，船像箭一样向前飞驶，把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。周瑜等率领轻装的精锐战士紧随在后，鼓声震天，奋勇向前，曹军大败。
曹操率军从华容道步行撤退，遇到泥泞，道路不通，天又刮起大风。曹操让所有的老弱残兵背草铺在路上，骑兵才勉强通过。老弱残兵被人马所践踏，陷在泥中，死了很多。刘备、周瑜水陆并进，追赶曹操直到南郡。
这时，曹军又饿又病，死了一大半。曹操就留下征南将军曹仁、横野将军徐晃镇守江陵，折冲将军乐进镇守襄阳，自己率军返回北方。
周瑜、程普率领几万人马，与曹仁隔长江对峙，尚未开战。甘宁请求先去直接夺取夷陵。甘宁率部前往，一到就占领了夷陵，于是入城防守。益州牧刘璋的部将袭肃率领全军投降。周瑜上表，请求用袭肃的部队扩充吕蒙的兵力。吕蒙极力称赞袭肃，说：“袭肃有胆识，有才干，而且仰慕归化，远来投奔。从道理上讲，应该扩充他的兵力，而不应夺去他的军权。”孙权赞同吕蒙的看法，归还袭肃的军权。
曹仁派兵包围甘宁，甘宁被困，形势危急，向周瑜求救。吴军将领们以为兵力单薄，不能再分出援军去救甘宁。
吕蒙对周瑜、程普说：“留凌统驻守江陵，我与您前去解围，也不会需要太长的时间，我保证凌统能守住10天。”周瑜同意他的建议，在夷陵大破曹仁军队，获战马300匹归来。于是，全军上下士气倍增，周瑜就渡过长江，驻兵北岸，与曹仁相持。
十二月，孙权亲自率军包围合肥，派张昭率军攻打九江郡所属的当涂，未能攻克。