诸葛亮三分天下的宏图实现了，刘备在汉中称王。诸葛亮把主要精力都用在了治蜀上，为了有法可依，他还与法正、刘巴、李严、伊籍共同制定了法律《蜀科》。
按他的设想，等把蜀地治理得强大起来，就可以待机北征，实现《隆中策》第二阶段目标：“复兴汉室，统一天下”。然而，随后形势骤变，令诸葛亮始料不及，以致让他也不能控制。
第一件事就是关羽大意失荆州，被吕蒙活捉，然后被杀。
就在刘备当上汉中王这年（219）七月，镇守荆州的关羽开始发动襄阳、樊城战役，去进攻驻守在这两处的曹军。可是诸葛亮并不赞成关羽擅自挑起战争。按照他《隆中策》规划，北伐必等中原有变，荆州和益州同时发兵，而今关羽不顾诸葛亮全盘考虑，提前北伐，打乱了诸葛亮原来的规划。
在这件事上，诸葛亮表现得无能为力。不仅仅是关羽这个人自高自大，刚愎自用，在他眼里只有刘备没有别人。再说，刘备也一直支持关羽用兵，这给诸葛亮带来很大麻烦。
诸葛亮只能保持沉默。
关羽开始用兵时，留南郡太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安，自率大军北进，围攻由曹仁驻守的军事重镇樊城。曹操派于禁、庞德援助曹仁，可八月间下雨不停，汉水暴涨，曹军被水淹，在关羽乘势猛攻下，于禁投降，庞德被关羽擒杀。这就是著名的水淹七军。
随后，关羽又派兵围攻襄阳，迫使荆州刺史胡修、南阳郡太守傅方投降。到了十月，弘农郡陆浑县的孙狼等人也起兵反曹，成为关羽继续北伐的内应。
但是，关羽攻打樊城遇到了很大的阻力，久攻不下，双方陷入了僵持的状态。曹操又派徐晃过来援助，这使关羽更难在一时之间取得胜利。
这时，曹操采纳司马懿之计，派人劝说孙权偷袭关羽的后方，以解樊城危机。
孙权早有夺取荆州之心，他立即答应，把偷袭荆州的重任交给了接替鲁肃执掌兵权的吕蒙。吕蒙为了迷惑关羽，假称病重，离开陆口返建业就医，而派名望不高却有真才的年轻将领陆逊到陆口接替自己。
这一招果然使关羽上当，对孙权政权放松了警惕，一心一意攻打樊城。吕蒙设计使关羽败走麦城，关羽被捉，进而被杀。时年，关羽58岁。
关羽被杀，荆州丢失，让刘备失去了直接攻击襄阳、樊城的根据地，也无法从荆州出兵北伐，而且大长了孙权的势力。
紧接着，就在关羽死后不久，曹操在第二年（建安二十五年）的元月，因病去世，享年66岁。
曹操死后，他儿子曹丕继任为魏王。就在同年十月，曹丕逼迫汉献帝让位给他，他当上了皇帝，史称为魏文帝，改封汉献帝为山阳公。曹丕称帝后，改国号魏，建都洛阳。
原来，刘备开始得知关羽连连获胜的时候，自然非常兴奋，可诸葛亮提醒刘备要注意关羽的后方，也就是防备孙权。刘备就派人向驻扎上庸的孟达和刘封传令，要他们密切注意荆州军情，随时准备支援。
等吕蒙偷袭荆州时，陆逊同时占领秭归，封锁住三峡口，使刘备与荆州的联系中断——益州与荆州之间有三峡阻隔。虽然与荆州中断联系，而上庸还随时可以传报军情，刘备积极准备东征荆州增援关羽。他总以为如有紧急情况，孟达和刘封必会先行驰援，情况不至于太坏。可是，孟达和刘封居然对关羽的命令或者说是求援无动于衷。
可等到关羽被杀，荆州丢失，刘备得到消息，一切都来不及了。
刘备痛失关羽，气火攻心，一下子病倒了。刘备以为非得重重惩罚孟达和刘封不可，否则对不起死去的关羽。
诸葛亮劝阻说：“这件事急不得，逼急了，会生变故。”
果然，没过几天，孟达派人送来辞职书，然后怕刘备治罪投降魏国了。
曹丕欣然接受孟达，封他为新城太守。因新城邻近益州，曹丕是想把孟达作为日后进攻益州的先锋使用。孟达投降后，受命与徐晃去进攻上庸，逼降上庸太守申耽，打跑了孤军奋战的刘封。刘封只好跑回成都向刘备请罪。
刘备这时气头已过，又念与刘封义子之情，不忍杀刘封。
诸葛亮却认为太子刘禅个性太过于温顺，刘封则性情刚猛，骄奢强悍，日后可能威胁到刘禅的王位，因此劝刘备借此机会除掉刘封。刘备就下令让刘封自杀了。
这段时间，刘备想东征孙权，替关羽报仇，可因孙权与曹丕关系甚密，使益州北、东防线受到威胁，他也只好暂时忍耐。
不久，又传来曹丕篡汉自立的消息，又听到汉献帝遇害的谣传，令刘备和诸葛亮受到极大震撼。刘备只得把东征孙权的事再放一放。
知道曹丕篡汉自立后，益州群臣劝刘备承继汉之大统，继位皇帝。刘备犹豫不决，又听说孙权向曹丕遣使称臣，曹丕晋封孙权为吴王，不禁大怒，又想立刻举兵东征孙权。
诸葛亮只好苦劝刘备，说：“当年吴汉、耿纯等劝世祖（光武帝）即帝位，世祖前后谦让了四次，耿纯进而表示：天下之英雄，跟着你出生入死，都是抱有希望，如不依从他们，他们将各自散去，不再为你效命了。世祖为耿纯的真诚而感动，就答应了。
如今曹丕篡位，天下无主，大王乃汉室苗裔，更应继世而起，现在称帝，正是时候。诸士大夫随大王征战历年，都希望得到尺寸之功，如同耿纯向世祖所言，你让他们失望，谁还追随你呢。”
刘备也怕众叛亲离，就同意称帝。
在曹丕称帝的第二年（建安二十六年）四月，刘备在成都即帝位，国号仍为汉，也称蜀，史称蜀汉，改建安二十六年为章武元年。
诸葛亮成为蜀汉的丞相。