章武元年（221）七月，刘备为了给关羽报仇，不顾诸葛亮反对，大规模进攻东吴。结果，陆逊火烧连营，大败蜀军。刘备败退到白帝城（今四川奉节），因忧愤悔恨而病倒了。
章武三年（223）四月，白帝城的永安宫内，住着年过60、满头白发、一脸病容的刘备。他眼见自己病重，便派使者去成都，请丞相诸葛亮赶来，听受遗嘱。
诸葛亮当即安排太子刘禅掌理国事，并命朝中文武尽心辅佐刘禅，然后带上刘备的另外两个儿子刘永、刘理和一些官员，急匆匆地向白帝城赶来。
诸葛亮到了永安宫，刘备请他坐在自己床边，强打精神，翻身坐起，拉着诸葛亮的手，用沉重、悲伤的声音对诸葛亮说：“我自从得到丞相辅佐以后，总算建立了国家。可是我自己见识浅陋，没有接受您的忠告，东征失败。现在我快要死了，儿子又软弱无能，我不得不把大事托付给你。”
诸葛亮听了，伤心地流着泪说：“请陛下好好保养身体，不要太伤心了。”
刘备抬头看看诸葛亮的随员马谡等也站在旁边，便叫他们退下去，然后对诸葛亮说：“你看马谡此人如何？”诸葛亮说：“他熟读兵书，颇有才华。”刘备说：“我看此人言过其实，丞相将来不可重用他。”
刘备接着口授遗嘱，让尚书令李严代为写好，然后交给诸葛亮。他一手抹着泪水，一手握住诸葛亮的手说：“我这就要离开人世了，有一句心里话要告诉丞相。”
诸葛亮问：“陛下有什么吩咐？”
刘备说：“丞相的才能，十倍于曹丕（曹操长子，他已在前几年篡夺帝位，是为魏文帝），是一定能治理好蜀国和统一全国的。我不行了，我把阿斗（刘备的儿子刘禅的小名）托付给你，如果阿斗值得辅佐，你就辅佐他。如果他没有做皇帝的才能，你可以把他废掉，自己做蜀汉的主人吧！”
诸葛亮听了，对刘备这样信任自己，又是感激又是难过，他哭着跪下说：“我怎么能不竭尽全力辅佐太子呢？我一定忠贞不渝，直到结束自己的生命。我就是死了，也难以报答陛下的恩情啊！”
刘备又请诸葛亮坐到床上，把自己两个儿子叫到跟前说：“你们要永远记住我的话，我死了以后，你们兄弟二人，要把丞相当作父亲一样来伺候，不许怠慢！”说完，又让两个儿子给诸葛亮磕头。诸葛亮难过得泣不成声。不久刘备就去世了。终年63岁。
刘备去世前，留给太子刘禅一份遗诏，其中有这样的话：“人活五十岁就不算短命，我已活了六十多岁，死了没有什么可惋惜的，只是非常挂念你们兄弟。你们一定要奋勉，不可懈怠。凡事不能以为是小恶就去做，也不要以为是小善而不去做。你们要努力学习，认真阅读《汉书》、《礼记》、《六韬》、《商君书》，这能增长智慧。听说丞相已把《申子》、《韩非子》、《管子》、《六韬》等书抄写一遍，你们要向他请教。”
刘备这样交代后事，把朝政毫无保留地交代托付给一位大臣，这在中国历史上是少有的，这说明诸葛亮在和刘备共事的十几年中，以自己的品格、才智获得了刘备对他的完全信任和尊重。
刘备死后，治理蜀国的重担就全压在诸葛亮身上了。他受命于危难之时，其政治才能受到了空前严峻的考验。
刘备死后的蜀国矛盾重重、难题成堆。诸葛亮不由陷入深思，考虑今后的出路。
丢失荆州以后，蜀国地盘缩小，如何才能实现同曹魏作斗争，并复兴汉室的目标呢？与东吴的联盟，因荆州战略要地的争夺而破裂，相互大战，再不调整关系，会不会被曹魏分化瓦解、各个击破呢？益州地区过去法制松弛，豪强势力置国家法纪于不顾，如果不整肃内部，不仅没有北上灭魏的基础，刘禅统治集团要在益州站稳脚跟，也成问题。
在刘备病重时，人心浮动，有的地方官吏，看到蜀国对吴作战失利，又见刘备将死，便起兵反叛。南中诸郡，一些民族首领也乘机闹事。如何及时处理好这些问题，使诸葛亮大伤脑筋。
幼主刘禅那时虽已17岁，但软弱无能，根本不懂得如何处理政治问题，更没有什么治国的方略。
诸葛亮深知自己肩负的责任重大：以暂时弱小的蜀国，想灭掉占有整个中国北部的曹魏政权，进而实现中国统一，这是多么艰巨复杂的任务。
为了把蜀汉治理好，积蓄力量，以图大业，诸葛亮在选拔人才、修明外交、厉行法治、发展经济、提倡节俭等方面采取了一系列强有力的措施。
诸葛亮果断地恢复了联吴抗魏的战略方针。毅然决定派出使节去和东吴修好。为了寻找一个合适的人选，他再三思量。有一天邓芝来见诸葛亮，说：“目前，主上年轻，初登皇位，民心未安。如果要完成统一大业，就应抛弃旧怨，和东吴修好。没有东吴这个后顾之忧，我们才能北上进取中原。不知道丞相是怎样考虑的？”
诸葛亮一听，十分高兴，觉得邓芝与自己的看法不谋而合。邓芝敢于进言，说明这个人很有政治头脑，于是，决定破格使用，派邓芝出使东吴。
邓芝出使东吴，果然不辱使命。当时，曹魏也派出使者来做孙权的工作，要孙权联魏攻蜀。邓芝见到孙权，晓以利害。孙权终于消除了疑虑，决定重新与蜀国结盟，共拒曹魏。
诸葛亮起用邓芝，说明他既重视外交，又重视人才。诸葛亮把一个国家比做房子，把人才比做支撑房梁的柱子。他说：柱子如果细小脆弱，房子的寿命就不会长久，顶梁柱要选用好木材，政府官吏也要选用正直的有才能的人。粗大结实的木材，要经过挑选才能够得到，正直有用的人才，也应该经过选拔才能够得到。