公元263年，司马昭派三路大军伐蜀。一路由征西将军邓艾率兵三万多人，自狄道（今甘肃临洮）向沓中，进攻姜维；一路由雍州刺史诸葛绪领兵三万，自祁山向阴平附近的桥头进攻，以绝姜维的归路；另一路由钟会统领十多万大军，分别从斜谷、骆谷、子午谷各路前进，直取汉中。
蜀汉灭亡了，刘禅出降，被解往洛阳，从此乐不思蜀。蜀汉自221年刘备称帝，到263年刘禅亡国，共经历了43年。
蜀国在诸葛亮死后，后主刘禅按诸葛亮临死时的推荐，以蒋琬为辅政大臣，先任尚书令，领益州刺史，后迁为大将军，录尚书事，封安阳亭侯。后又诏命蒋琬开府治事，加为大司马。蒋琬共执政12年。
费祎是蒋琬的副手，先为后军师，后为尚书令，封成乡侯。延熙九年（246）蒋琬病死前，费祎为大将军，录尚书事，领益州刺史，掌握蜀国军政大权，延熙十五年（252）开府治事。次年去世，共执政7年。
蒋琬和费祎执政后，继承诸葛亮的政策，对内保国安民，休养生息；对外通好孙吴，北伐曹魏的事有所节制。他们两人合作得比较好，虽然不如诸葛亮那样励精图治，但基本上能维持蜀汉安定的局面。
蒋琬为人谦和，富于雅量，很注意团结蜀中官吏。
东曹掾杨戏，向来沉默寡言，性格高傲内向。蒋琬每次找他商议公事，他不是躲在家里不见，就是置之不理，一副清高自傲的样子，弄得蒋琬十分难堪。
见此情景，就有人向蒋琬进言说：“您每次和杨戏议事，他都装作没有听见的样子，不理不睬，这样傲慢无礼，分明是看不起大人，您就教训他一下吧。”
蒋琬听了，并不生气，而是心平气和地解释说：“人的心各有不同，就好象人的面孔各有不同一样，如果一个人口是心非，当面一套，背后一套，这种卑劣行为，连古人都看不起。我了解杨戏，他不是那种口是心非的人，所以我们在一起议事时，他不愿违心的同意，如果公开表示反对，又显得我的意见不对，影响我的威信，所以，他只好沉默不语，这样做，正是他认为最恰当的办法。”
蒋琬这一番体谅他人的谈话，后来传入杨戏耳中，杨戏非常感动，与蒋琬的关系缓和了许多。
督农官杨敏是个自高自大的人，他只服诸葛亮一个人。蒋琬做了大司马后，他经常在别人面前说：“蒋琬处理问题平庸，工作没有一点起色，远不如诸葛丞相。”有人把这些话传给了蒋琬。蒋琬听后非常坦然地说：“我的才干的确比不上诸葛丞相，别人这么说又有什么关系呢。”
蒋琬认为，诸葛亮的北伐路线多经过山区，道路崎岖，军粮难以接应。他制定了从水路东下，用船只运粮的计划。
姜维北伐时，蒋琬就派杨敏从水路运粮。谁知道杨敏根本不把蒋琬的命令当一回事，玩忽职守。而姜维也因为军粮缺乏，差一点全军覆没。蒋琬非常生气，把杨敏革职，关在狱中，后主刘禅知道这件事后，下旨处死杨敏，株连三族，许多人都认为杨敏必死无疑。
正在处理公务的蒋琬听说了这件事，急忙进宫，他对后主刘禅说：“杨敏犯了军法，应当治罪，但他当督农时，工作很出色，现在正是用人之际，不应杀他，再说，杨敏犯法，他的家人并没罪过，我们不能因为一个人有过失就株连全家啊，请圣上三思。”刘禅想了想，就赦免了杨敏的家人，对杨敏也从轻发落，只把他流放到南疆。
费祎虽然也注意团结人，但对从敌人方面投降过来的人则过于相信，丧失了应有的警惕。延熙十六年（253），在一次宴会上，他被魏国投降过来的郭循刺杀。
蒋琬、费祎对“庆赏刑威”等大事的处理，非常严肃认真，虽然有时“自有在外”，都能“遥先咨断，然后乃行”。就是经过咨询征求意见之后，再做出断决，最后执行。两个人互相信任，合作得很好。
刘禅生长于深宫，为人懦弱，不懂政事。诸葛亮死后，他年纪逐渐大了，仍然不理政事，整天在后宫里吃喝玩乐。时为太子家令的谯周上疏劝刘禅在“汉遭厄运，天下三分，雄哲之士思望之时”，关心政事。“愿省减乐官、后宫，凡所增选，但举修先帝所施，下为子孙节俭之教。”宦官黄皓，善于投其所好，刘禅很宠信他。但侍中董允是个正直大臣，他抵制黄皓，使其不能过于胡作非为，地位也没有得到升迁。“终允之世，皓位不过黄门丞。”
在外交方面，诸葛亮死后，吴蜀两国的联盟关系虽然出现了一些不信任和猜疑，但由于诸葛亮在世时打下了基础，这种联盟关系仍然维持着。
公元234年，诸葛亮刚死，吴国顾虑魏国趁蜀国微弱时攻取蜀国，就增加了在巴丘（今湖南岳阳市）的兵力一万人，一来打算用他们作为援救蜀国之用，二来打算让他们参与对蜀国的瓜分。蜀国得知消息后，也增加了在永安的守军，以预防突如其来的变故。当宗预出使吴国时，孙权问宗预：“东吴与西蜀好比一家，而我听说西蜀另外增加了白帝城的守备力量，这是为什么呢？”宗预回答说：“我认为，东吴增加巴丘的防卫，西蜀增加白帝的守备，都是适应形势的需要，都不足以彼此相问。”孙权大笑，称赞宗预的坦率耿直，对宗预的敬重仅次于邓芝和费祎。
公元241年，西蜀的蒋琬在给刘禅的上疏中说：“与吴国相约两三次，接连未取得进展，前进后退都很困难。”埋怨吴国未全力践履盟约。公元244年，东吴的步骘、朱然上疏孙权，怀疑“蜀国想背弃盟约，跟魏国勾结”，孙权认为西蜀不可能这样做，说：“我们对待蜀国不薄，聘问赠送礼品，结盟立誓，没有做对不起他们的事，关系怎么会恶化到那种地步呢？我以破家担保，蜀国决不会与魏国勾结。”孙权很有政治头脑，他了解在蜀汉掌权的蒋琬是贯彻诸葛亮既定方针的人物，是不会破坏吴蜀联盟而与魏国勾结的。
不久，屯骑校尉宗预奉命又一次出使东吴，致以友好之意。临别时，孙权握住宗预的手，流着泪说：“君每衔命结二国之好。今君年长，孤亦衰老，恐不复相见！”孙权赠送宗预大珠一斛。公元251年，樊建以校尉的身份出使东吴，这时孙权已经病重，不能亲自接见，便问诸葛恪说：“樊建与宗预相比如何？”诸葛恪回答说：“才识不及预，而雅性过之。”
尽管吴蜀联盟关系出现了一些不协调的迹象，但这种关系在蒋琬、费祎掌政时期，维护得比较好，并未遭破坏，而且一直维持到公元263年蜀汉灭亡。
在军事方面，总体上对曹魏采取守势。开始时，蒋琬认为诸葛亮伐魏的进军道路艰险，粮运困难，想改变诸葛亮的北伐路线，用水军由汉、沔袭击曹魏的魏兴、上庸，但许多将领不同意他的意见，蒋琬也就作罢。但在北伐主力军的驻地上则有所改变，即由汉中改为涪城（今四川绵阳），汉中则成为前锋的据点。以王平为前监军、镇北大将军，统汉中。蒋琬自己则从汉中还驻涪城。
不久，曹魏向蜀汉发动了一场声势浩大的攻势。
延熙七年（244）春，魏大将军曹爽发兵十万余人与征西将军、都督雍凉诸军事的夏侯玄，以雍州刺史郭淮为前锋，由斜谷与子午谷中间的骆谷扑向汉中。这时蜀汉在汉中的守军不足三万，很是惊慌，急盼涪城援军到来。王平认为不能只是守城，被动挨打，派护军刘敏领兵到险要之地兴势（今陕西洋县北）拒敌。曹军在兴势受阻，关中及氐、羌转输又供应不上，牲畜多死，士气低落。得知费祎率领涪军即将到达，曹爽等带领队伍返回。在退军途中，曹军被费祎截击，曹爽拼死苦战，才得逃脱。曹军“失之甚众”，蜀军打了一场胜利的防御战。
由于这次兴势战役，费祎又到汉中行围守，但后来又退到汉寿（今四川剑阁东北）屯驻。
这时，蜀汉直接统兵的重要将领是姜维。诸葛亮死后，姜维为右监军、辅汉将军。公元243年迁为镇西大将军，领凉州刺史。
姜维自以为才武过人，又了解陇西地区的风俗民情，可借羌、胡西北少数民族的力量平定陇西，总想兴师大举北伐。但费祎总是限制他，不给他更多的军队，给他的兵不过万人。费祎还对姜维说：“我们的才能远不如丞相诸葛亮，丞相过去还不能平定中原，何况我们？不如保国治民，敬守社稷，不变其功业，以等待能者，如果希望靠侥幸而决成败于一举，导致失败，后悔可就晚了。”在蒋琬、费祎掌政时期，基本上采取了战略防御方针，力求维护诸葛亮在世时的局面。
总之，诸葛亮死后的近二十年间，蒋琬、费祎齐心守成，工作大致不差。