赤壁大战以后，蜀、吴两国为争夺战略要地荆州的控制权而发生冲突，特别是吕蒙“白衣渡江”夺回荆州以后，两国之间的矛盾更加激化。公元220年，曹操病故，其子曹丕废黜汉献帝建立魏国，正式称帝。次年，刘备也在成都称帝，立国号为汉，又过一年，孙权也自立为吴王。刘备称帝后，执意夺回荆州。曹丕则在北方窥视，伺机瓦解孙刘联盟。刘备的许多部下都觉得，孙刘相争，曹丕得利，不如放弃攻吴，联合反曹。孙权也不希望扩大矛盾，多次派人向刘备求和。但刘备一心一意要夺回荆州，于公元221年7月，亲率几十万大军，攻打吴国。
蜀军首先攻占了蜀吴之间的主要通道长江三峡，并且占领峡口，攻入吴国。次年初，蜀军水师攻占夷陵，屯兵长江两岸。随后，刘备进抵犭虎亭。吴国被迫应战。大都督陆逊认为，蜀军占有一定的优势，而且锐气正盛，与其硬拼，不如避其锋芒，诱敌深入，等待时机。"于是，命令吴军退出三峡两岸不宜作战的崇山峻岭，退守平原，而且避免与蜀军主力交战。刘备率领的大军这时已深入吴国几百里，希望速战速决。刘备想尽办法引诱吴军出击，吴军始终不为所动，使刘备始终找不到决战的机会。
就这样，两军相持了半年多。蜀军求战不得，锐气大减。到了夏天，长江沿岸暑热难忍，蜀军士兵叫苦不迭。为了稳定军心，刘备只好把山谷里的部队调到谷外，把江面上的部队调到岸上，让军队休整一段时间，准备到秋后天气凉爽后再发动进攻。
陆逊看到蜀军斗志大减，刘备又改变部署，让军队扎营休整，兵力分散，防备松懈，认为这正是进行反攻的好时机。于是，他派出小股部队试探蜀军。吴军发现，蜀军的营寨都用木栅围着，盛夏时节极易着火。陆逊遂命令吴军士兵每人带一把干草，趁夜色到蜀军营寨顺风放火，发动全面的反攻。
面对吴军突如其来的全面进攻，蜀军仓促应战，被吴军攻破40余座营寨，士兵死伤不计其数。车、船、物资损失惨重。长江两岸的蜀军之间的联系也被切断。刘备见大势已去，连夜带少数人马逃走。在长江北岸的蜀军，由于后路被吴军切断，被迫投降魏国。夷陵之战以蜀军惨败而告终。